Технология лекарственных средств муравьев

Технология лекарственных средств муравьев

ISBN: 5-9704-0287-7
Формат: PDF, Djvu, Отсканированные страницы
Автор: Беркенгейм А.М, Вартанян Р.С, Дайсон Г., Мей П., Кацнельсон М.М и другие
Год выпуска: 1935-2002
Жанр: Учебная литература
Издательство: ГНТИХЛ, ОНТИ НКПТ, МЕДГИЗ и другие
Язык: русский
Количество книг: 38
Описание:

Содержит сборник книг по химии и технологии синтетических лекарственных средств:
-Химия и технология синтетических лекарственных средств:
-Химия и технология витаминов:
-Технология готовых лекарственных форм и фитопрепаратов:
-Биофармация:
-Организация фармацевтического производства:
-Анализ лекарственных

Химия и технология синтетических лекарственных средств:
Беркенгейм А.М. «Практикум по синтетическим лекарственным и душистым веществам и фотореактивам» М.:ГНТИХЛ 1942
Беркенгейм А.М. «Химия и технология синтетических лекарственных средств» М.:ОНТИ НКПТ, 1935
Вартанян Р.С. Синтез основных лекарственных средств. — М.: МИА, 2004 — 845 с.
Дайсон Г., Мей П. «Химия синтетических лекарственных средств» М.: Мир, 1964
Кацнельсон М.М. «Приготовление синтетических химико-фармацевтических препаратов» М. 1923
Майофис Л.С. «Технология химико-фармацевтических препаратов» Л.:Медгиз, 1953
Основы органической химии лекарственных веществ/ А.Т. Солдатенков, Н.М. Колядина, И.В. Шендрик — М: Химия, 2001 — 192 с
Пассет Б.В., Воробьева В.Я. Технология химико-фармацевтических препаратов и антибиотиков — М.:Медицина, 1977
Пассет Б.В. Основные процессы химического синтеза биологически активных веществ: Учебник. — М.: ГЭОТАР-МЕД, 2002 — 376 с.
Племенков В.В. Введение в химию природных соединений. — Казань, 2001 — 376 с.
Преображенский Н.А., Генкин Н.И. Химия органических лекарственных веществ. — М.-Л.: Госхимиздат, 1953
Рубцов М.В., Байчиков А.Г. Синтетические химико-фармацевтические препараты. — М. 1971
Слотта Г. Основы современного синтеза лекарственных веществ — Л: ОНТИ Госхимтехиздат, 1934
Транквилизаторы (1,4-Бенздиазепины и родственные структуры) / Богатский А.В., Андронатн С.А., Головенко Н.Я. — Киев: Наук. думка, 1980. — 280 с.
Швицер Ю. «Производство химико-фармацевтических и техно-химических препаратов» — М.-Л.:ОНТИ НКПТ 1934
Яхонтов Л.Н., Глушков Р.Г. Синтетические лекарственные средства — М.:Медицина, 1983

Химия и технология витаминов:
Березовский В.М. Химия витаминов — М.:Пищпромиздат, 1959 — 600 с.
Березовский В.М. Химия витаминов. Изд. 2-е. — М.:»Пищевая промышленность», 1973 — 632 с.
Шнайдман Л.О. Производство витаминов. — М.:»Пищевая промышленность», 1973 — 440 с.
Яхимович Р.И. Химия витаминов D. — К.: «Наук Думка», 1978 — 248 с.

Технология готовых лекарственных форм и фитопрепаратов:
Ажгихин И.С. Технология лекарств. — 2-е изд., перераб. и доп. — М.: Медицина, 1980. — 440 с.
Захаров В.П. Лекарственные вещества из растений и способы их производства — Ташкент: изд-во ФАН, 1980. — 232 с.
Марченко С.И. Технология лекаственных форм и галеновых препаратов. Конспект лекций — Одесса, 2002
Муравьев И.А. Технология лекарств. Том 1. — М.:Медицина, 1980. — 704 с.
Муравьев И.А. Технология лекарств. Том 2. — М.:Медицина, 1980. — 704 с.
С. А. Минина, И. Е. Каухова. Химия и технология фитопрепаратов — М.: Геотар-Мед, 2004 — 516 с.
Солодовник В.Д. Микрокапсулирование. — М.: Химия, 1980. — 216 с.
Чуешов В.И. Промышленная технология лекарств. Том 1. — Х: МТК-Книга; Издательство НФАУ, 2002. — 560 с.
Чуешов В.И. Промышленная технология лекарств. Том 2. — Х: МТК-Книга; Издательство НФАУ, 2002. — 716 с.

Биофармация:
Фармацевтические и медико-биологические аспекты лекарств. Том 1. / Под редакцией проф. И. М. Перцева и проф. И. А. Зупанца — Х.:УкрФА, 1999 — 464 с.
Фармацевтические и медико-биологические аспекты лекарств. Том 2. / Под редакцией проф. И. М. Перцева и проф. И. А. Зупанца — Х.:УкрФА, 1999 — 448 с.
Тенцова А.И., Ажгихин И.С. Лекарственная форма и терапевтическая эффективность лекарств — М.: Медицина, 1974 — 334 с.
Тихонов А.И., Ярных Т.Г., Зупанец И.А. Биофармация: Учеб. для студ. фармац. вузов и фак. — Х.: Изд-во НФаУ; Золотые страницы, 2003.— 240 с.

Организация фармацевтического производства:
Береговых В.В., Мешковский А.П. Нормирование фармацевтического производства. — М.: Ремедиум, 2001 — 527 с.

Анализ лекарственных средств:
Государственная фармакопея РФ. 12-ое издание. Часть 1. — М.: «Научный центр экспертизы средств медицинского назначения», 2008 — 704 с.
Государственная фармакопея СССР. Одинадцатое издание. Выпуск 1. Общие методы анализа — М.:Медицина, 1987 — 334 с.
Государственная фармакопея СССР. Одинадцатое издание. Выпуск 2. Общие методы анализа. Лекарственное растительное сырье — М.:Медицина, 1990 — 385 с.
Гёрёг Ш. Количественный анализ стероидов: Пер. с англ. — М.: Мир, 1985. — 504 с.
Международная фармакопея. Третье издание. Том 1. Общие методы анализа. Всемирная организация здравоохранения — Женева, 1981 — 242 с.
Международная фармакопея. Третье издание. Том 2. Спецификации для контроля качества фармацевтических препаратов. Всемирная организация здравоохранения — Женева, 1983 — 364 с.
Международная фармакопея. Третье издание. Том 3. Спецификации для контроля качества фармацевтических препаратов. Всемирная организация здравоохранения — Женева, 1990 — 435 с.

источник: klad.life

Государственная фармакопея СССР. — М.: Медицина, 1989. — Т. 2. — С. 161-162.

Муравьев И.А. Технология лекарств. — М.: Медицина, 1980. — Т. 2. — С. 433-448.

Інструкція по приготуванню в аптеках лікарських форм з рідким дисперсійним середовищем / МОЗ України.

Перцев І.М., Шевченко Л.Д., Чаговець Р.К. Практикум з аптечної технології ліків. — X.: Прапор, 1995. — С. 95-102.

Технология фармацевтических эмульсий и биодоступность лекарственных веществ: Метод, рекомендации / Н.А.Ляпунов, И.М.Пер- цев, О.АЛяпунова и др. — X.: ХГФИ, 1986. — 20 с.

Технология лекарственных форм / Под ред. Т.С.Кондратьевой. — М.: Медицина, 1991. — Т. 1. — С. 232-250.

Технология лекарственных форм / Под ред. Л.А.Ивановой. — М.: Медицина, 1991. — Т. 2. — С. 491-502.

Тихонов О.І., Ярних Т.Г. Аптечна технологія ліків. — X.: РВП “Оригінал”, 1995. — С. 268-278.

Азарян Р.А. Ресурсосберегающая интенсивная технология производства настойки пустырника // Фармация. — 1992. — №1. — С. 14-19.

Алаева-Зыкова Н.А., Пшуков Ю.Г. Разработка ресурсосберегающей технологии экстракта чабреца жидкого // Фармация. — 1989. — №5. — С. 22-25.

Арзамасцев А.П., Листов С.А. Экология и фармация // Фармация. 1990. — №4. — С. 1-4.

Балабудкт М.А. Совершенствование технологии изготовления лекарств путем применения роторно-пульсационных аппаратов // Хим.- фармац. журн. — 1978. — Т. 12, №5. — С. 114-117.

Кравченко Н.В. О возможности замены лекарственных чаев аналогичными по составу суммарными препаратами // Материалы III Всерос. съезда фармацевтов. — Свердловск, 1975. — С. 151-152.

Молчанов Г. И. Интенсивная обработка лекарственною сырья. — М.: Медицина, 1981. — 208 с.

Молчанов Г.И. Интенсификация с помощью ультразвука массо- обмена в системах с твердой фазой // Ультразвук в фармации. — М.: Медицина, 1980. — С. 22-68.

Муравьев И.А., Пшуков Ю.Г. Разработка способов расчета основных параметров противоточного экстрагирования при различном аппаратурном оформлении // Материалы III Всерос. съезда фармацевтов. — Свердловск, 1975. — С. 137-139.

Муравьев И.А., Пшуков Ю.Г. Теоретические основы производства жидких экстрактов методом реперколяции с законченным циклом: Метод, рекомендации. — Пятигорск, 1985. — 26 с.

Пшуков Ю.Г. Причины расхождения теоретических расчетов эффективности экстрагирования с экспериментальными данными и способ их устранения // Фармация. — 1990. — №5. — С. 35-38.

Технология лекарственных форм: Учебник: В 2 т. / Р.В.Бобылев, Г.П.Грядунова, Л.А.Иванова и др. / Под ред. Л.А.Ивановой. — М.: Медицина, 1991. — Т. 2. — 544 с.

источник: medinfo.social

Сборник книг по химии и технологии синтетических лекарственных средств (Беркенгейм А.М, Вартанян Р.С и другие) [1935-2002, Учебная литература, PDF, Djvu, Отсканированные страницы]

ISBN: 5-9704-0287-7
Формат: PDF, Djvu, Отсканированные страницы
Автор: Беркенгейм А.М, Вартанян Р.С, Дайсон Г., Мей П., Кацнельсон М.М и другие
Год выпуска: 1935-2002
Жанр: Учебная литература
Издательство: ГНТИХЛ, ОНТИ НКПТ, МЕДГИЗ и другие
Язык: русский
Количество книг: 38
Описание:

Содержит сборник книг по химии и технологии синтетических лекарственных средств:
-Химия и технология синтетических лекарственных средств:
-Химия и технология витаминов:
-Технология готовых лекарственных форм и фитопрепаратов:
-Биофармация:
-Организация фармацевтического производства:
-Анализ лекарственных

Химия и технология синтетических лекарственных средств:
Беркенгейм А.М. «Практикум по синтетическим лекарственным и душистым веществам и фотореактивам» М.:ГНТИХЛ 1942
Беркенгейм А.М. «Химия и технология синтетических лекарственных средств» М.:ОНТИ НКПТ, 1935
Вартанян Р.С. Синтез основных лекарственных средств. — М.: МИА, 2004 — 845 с.
Дайсон Г., Мей П. «Химия синтетических лекарственных средств» М.: Мир, 1964
Кацнельсон М.М. «Приготовление синтетических химико-фармацевтических препаратов» М. 1923
Майофис Л.С. «Технология химико-фармацевтических препаратов» Л.:Медгиз, 1953
Основы органической химии лекарственных веществ/ А.Т. Солдатенков, Н.М. Колядина, И.В. Шендрик — М: Химия, 2001 — 192 с
Пассет Б.В., Воробьева В.Я. Технология химико-фармацевтических препаратов и антибиотиков — М.:Медицина, 1977
Пассет Б.В. Основные процессы химического синтеза биологически активных веществ: Учебник. — М.: ГЭОТАР-МЕД, 2002 — 376 с.
Племенков В.В. Введение в химию природных соединений. — Казань, 2001 — 376 с.
Преображенский Н.А., Генкин Н.И. Химия органических лекарственных веществ. — М.-Л.: Госхимиздат, 1953
Рубцов М.В., Байчиков А.Г. Синтетические химико-фармацевтические препараты. — М. 1971
Слотта Г. Основы современного синтеза лекарственных веществ — Л: ОНТИ Госхимтехиздат, 1934
Транквилизаторы (1,4-Бенздиазепины и родственные структуры) / Богатский А.В., Андронатн С.А., Головенко Н.Я. — Киев: Наук. думка, 1980. — 280 с.
Швицер Ю. «Производство химико-фармацевтических и техно-химических препаратов» — М.-Л.:ОНТИ НКПТ 1934
Яхонтов Л.Н., Глушков Р.Г. Синтетические лекарственные средства — М.:Медицина, 1983

Химия и технология витаминов:
Березовский В.М. Химия витаминов — М.:Пищпромиздат, 1959 — 600 с.
Березовский В.М. Химия витаминов. Изд. 2-е. — М.:»Пищевая промышленность», 1973 — 632 с.
Шнайдман Л.О. Производство витаминов. — М.:»Пищевая промышленность», 1973 — 440 с.
Яхимович Р.И. Химия витаминов D. — К.: «Наук Думка», 1978 — 248 с.

Технология готовых лекарственных форм и фитопрепаратов:
Ажгихин И.С. Технология лекарств. — 2-е изд., перераб. и доп. — М.: Медицина, 1980. — 440 с.
Захаров В.П. Лекарственные вещества из растений и способы их производства — Ташкент: изд-во ФАН, 1980. — 232 с.
Марченко С.И. Технология лекаственных форм и галеновых препаратов. Конспект лекций — Одесса, 2002
Муравьев И.А. Технология лекарств. Том 1. — М.:Медицина, 1980. — 704 с.
Муравьев И.А. Технология лекарств. Том 2. — М.:Медицина, 1980. — 704 с.
С. А. Минина, И. Е. Каухова. Химия и технология фитопрепаратов — М.: Геотар-Мед, 2004 — 516 с.
Солодовник В.Д. Микрокапсулирование. — М.: Химия, 1980. — 216 с.
Чуешов В.И. Промышленная технология лекарств. Том 1. — Х: МТК-Книга; Издательство НФАУ, 2002. — 560 с.
Чуешов В.И. Промышленная технология лекарств. Том 2. — Х: МТК-Книга; Издательство НФАУ, 2002. — 716 с.

Биофармация:
Фармацевтические и медико-биологические аспекты лекарств. Том 1. / Под редакцией проф. И. М. Перцева и проф. И. А. Зупанца — Х.:УкрФА, 1999 — 464 с.
Фармацевтические и медико-биологические аспекты лекарств. Том 2. / Под редакцией проф. И. М. Перцева и проф. И. А. Зупанца — Х.:УкрФА, 1999 — 448 с.
Тенцова А.И., Ажгихин И.С. Лекарственная форма и терапевтическая эффективность лекарств — М.: Медицина, 1974 — 334 с.
Тихонов А.И., Ярных Т.Г., Зупанец И.А. Биофармация: Учеб. для студ. фармац. вузов и фак. — Х.: Изд-во НФаУ; Золотые страницы, 2003.— 240 с.

Организация фармацевтического производства:
Береговых В.В., Мешковский А.П. Нормирование фармацевтического производства. — М.: Ремедиум, 2001 — 527 с.

Анализ лекарственных средств:
Государственная фармакопея РФ. 12-ое издание. Часть 1. — М.: «Научный центр экспертизы средств медицинского назначения», 2008 — 704 с.
Государственная фармакопея СССР. Одинадцатое издание. Выпуск 1. Общие методы анализа — М.:Медицина, 1987 — 334 с.
Государственная фармакопея СССР. Одинадцатое издание. Выпуск 2. Общие методы анализа. Лекарственное растительное сырье — М.:Медицина, 1990 — 385 с.
Гёрёг Ш. Количественный анализ стероидов: Пер. с англ. — М.: Мир, 1985. — 504 с.
Международная фармакопея. Третье издание. Том 1. Общие методы анализа. Всемирная организация здравоохранения — Женева, 1981 — 242 с.
Международная фармакопея. Третье издание. Том 2. Спецификации для контроля качества фармацевтических препаратов. Всемирная организация здравоохранения — Женева, 1983 — 364 с.
Международная фармакопея. Третье издание. Том 3. Спецификации для контроля качества фармацевтических препаратов. Всемирная организация здравоохранения — Женева, 1990 — 435 с.

источник: myklad.org

Технология лекарственных препаратов в период XIX—XX вв.

С изданием нового фармацевтического устава и закона «О неко­торых изменениях в порядке открытия аптек» (1912) были несколь­ко расширены права фармацевтических предприятий. Им разреша­лось готовить, помимо галеновых препаратов, химические продукты. Наравне с магистрами фармации к управлению производством до­пускались провизоры.

В первой четверти XIX в. в передовых капиталистических стра­нах того времени США, Франции, Германии начался переход к про­мышленному производству галеновых препаратов и готовых лекар­ственных средств.

В дореволюционной России процесс перехода к промышленному производству готовых лекарственных средств задержался. Из-за бо­язни конкуренции владельцы аптек сопротивлялись переходу к про­мышленному приготовлению лекарственных средств.

Вторая половина XIX и начало ХХ в. характеризуется деграда­цией производственного и научного уровня аптеки и снижением его до уровня торгового заведения. Лекарства, в основном, применялись в виде готовых патентованных средств заграничного приготовления и были очень дорогими.

Становление технологии лекарств как науки. Характерной осо­бенностью медицины первой половины XIX в. является дифферен­циация медицинских знаний, в частности, тенденция к выделению лекарствоведения в самостоятельную дисциплину.

В 1845 г. была введена степень магистра фармации. Ее мог по­лучить провизор, выполнивший диссертацию. За период 1845— 1901 гг. этой степени были удостоены 300 русских фармацевтов. Они опубликовали свыше 900 научно-исследовательских работ, по­священных получению и исследованию лекарственных препаратов, пищевых продуктов и других веществ.

Подготовку провизоров осуществляли специальные факультеты университетов. Для поступления в университет аптекарский помощ­ник должен был иметь трехлетнюю практику работы в аптеке, после этого его допускали в качестве слушателя на двухгодичные курсы провизоров при медицинском факультете университета с последую­щей сдачей государственных экзаменов на звание провизора.

При подготовке фармацевтических кадров в основном уделялось внимание практическим навыкам. Теоретическая подготовка была недостаточной и в основном сводилась к тому, чтобы специалист мог работать в аптеке. Женщины получили право получения фармацев­тического образования только в 1888 г.

В первой половине XIX ст. на развитие отечественной фармации и технологии лекарств значительно повлияли Московский университет и Петербургская медико-хирургическая академия, которые были цен­трами передовой науки и культуры. Чрезвычайно большая заслуга в развитии фармации принадлежит выдающемуся русскому ученому, профессору Московского университета А. А. Иовскому (1796—1857). Он написал учебник «Начертание фармации», в котором обращал вни­мание на технологию лекарств и впервые в фармацевтической науке пытался подвести под практику приготовления лекарств научную базу, основывающуюся на данных физики, химии и других естественных наук. Применив впервые термин «технология» по отношению к фар­мации, А. А. Иовский понимал технологию как науку, указывающую способы приготовления лекарств.

Передовой русский ученый (провизор и врач) профессор кафедры фармации Петербургской медико-хирургической академии А. П. Не-любин (1785—1858) написал книгу «Фармакография» и химико-вра­чебное предписание приготовления и употребления новейших лекарств. Это одно из полнейших и ценнейших пособий по лекарствоведению для фармацевтов того времени, выдержало 5 изданий. В 1843 г. вышла кни­га А. П. Нелюбина «Фармацевтические записки» — первый отечествен­ный учебник, объединяющий теорию и практику технологии лекар­ственных форм, в котором впервые сформулировано определение фармации как науки, базирующейся на достижениях естественных и общественных наук. Он требовательно относился к званию провизора: «Аптекарь, занимающийся эмпирически. приготовлением лекарств, не зная действия процесса, ни самих причин, его производящих, есть не кто иной, как простой ремесленник».

Одним из выдающихся ученых второй половины XIX ст. является Д. И. Менделеев (1834—1907) — гениальный создатель Периодичес­кой системы химических элементов, значение которой для развития химии и фармации трудно оценить. В предисловии к журналу «Ме­дицинская химия и фармация» он писал: «Медицинская химия и фар­мация, которые составляют одну из основ лекарственного дела. , идут путями во многом своеобразными, обещающими заметные результа­ты. в области чистой фармации, которая представляет основные черты химической промышленности. Пришла пора заботиться за раз­витие у нас многих заводов и фабрик, потому что нужно России на­чать освобождение от иноземного влияния относительно поставления большинства химико-фармацевтических препаратов». Значительно повлияли на развитие фармации в этот период русские ученые.

Начальник кафедры фармации Петербургской медико-хирурги­ческой академии Ю. П. Трапп (1814—1908) составил семь фармако-пей, а также руководства по приготовлению лекарств, фармацевти­ческой химии, фармакогнозии, исследованию ядов.

В 1882 г. профессор фармации и фармакогнозии Московского университета В. А. Тихомиров (1841—1914) опубликовал «Курс фар­мации» — руководство по приготовлению лекарств и фармацев­тической химии. Последнее (пятое) издание этого учебника вышло

Профессор И. Г. Драгендорф (1836—1898) провел значительную работу в области химического исследования лекарственного сырья.

Профессоры П. И. Зинин (1812—1898), А. Н. Бутлеров (1828— 1886) и Д. И. Меншуткин, выдающиеся ученые-химики, синтезиро­вали ряд важнейших лекарственных средств, имеющих решающее значение для медицины (снотворные, анестезирующие, бактерицид­ные).

В 1885 г. петербургский аптекарь профессор А. В. Пель предложил использовать при приготовлении подкожных инъекций гранулы, со­держащие небольшое количество антисептиков — стирола, бензаль-дегида, тимола, а также предложил готовить инъекционные раство­ры в ампулах.

К концу XIX и началу ХХ ст. относится деятельность ряда уче­ных, которые активно участвовали в создании фармации и развитии технологии лекарств и галеновых препаратов.

Одним из таких деятелей был великий русский ученый И. П. Пав­лов (1849—1936). Еще в дореволюционной России в клинике извест­ного врача С. П. Боткина, будучи его учеником, И. П. Павлов изу­чал физиологическое действие многих лекарственных средств и высоко ценил значение лекарств в общем комплексе лечебно-профи­лактических мероприятий. Эти работы способствовали расширению арсенала лекарственных средств.

Профессор Л. Г. Спасский (1868—1929) заведовал кафедрой тех­нологии галеновых и дозированных препаратов Ленинградского хи­мико-фармацевтического института, много уделял внимания подго­товке кадров, а также организации производства ряда галеновых и фармацевтических препаратов на заводах. Магистр фармации про­фессор Л.Ф.Ильин (1872-1937), заведующий кафедрой судебной химии, имел много работ по изучению лекарственных средств рас­тительного происхождения. Его диссертация «О спрессованных ме­дикаментах или таблетках» явилась началом внедрения их в меди­цинскую практику.

В области усовершенствования аптечной технологии и техноло­гии галеновых препаратов провели значительную работу доктора фармацевтических наук Б. А. Бродский (1872—1937) и М. Г. Вольпе

К ленинградской группе фармакокинетиков и общественных дея­телей относится профессор А. И. Обергард (1888—1937). Среди его многочисленных работ, несомненно, основное место занимает «Тех­нология лекарственных форм с кратким очерком технологии гале­новых препаратов» (1929) — первый советский учебник для высших фармацевтических учебных заведений.

Заведующий кафедрой технологии лекарственных форм и гале­новых препаратов Г. Я. Коган (1878—1956) имел большой практи­ческий опыт и много экспериментальных работ в области получения и исследования галеновых препаратов. Он автор двух учебников по технологии лекарственных форм и галеновых препаратов, изданных в 1939 г. в Ленинграде.

Выдающимся представителем фармацевтической науки был акаде­мик О. П. Орехов (1881—1939), работы которого стали целой эпохой в химии алкалоидов. Ряд выделенных им алкалоидов начали при­менять практически (сальсолин, платифиллин, пахикарпин и др.). О. П. Орехов создал свою школу в области химии алкалоидов. Из нее вышло много талантливых ученых (Г. П. Меньшиков, Р. А. Ко­новалова и др.).

Учебные заведения и научно-исследовательские учреждения фар­мации. Быстрое становление технологии лекарств как научной дис­циплины оказалось возможным только благодаря многочисленным исследованиям, которые активно проводились в созданных (одновре­менно с фармацевтическими вузами) научно-исследовательских учреждениях.

Научные исследования в области совершенствования всех видов аптечной работы были сконцентрированы в Центральном научно-исследовательском аптечном институте (ЦАНИИ) в Москве. Инсти­тут возник в 20-х гг. в виде небольшой аптечной опытной станции (ЦАОС). Позднее она была преобразована в научно-исследователь­скую лабораторию (ЦАНИЛ), а в годы Великой Отечественной вой­ны — в институт республиканского значения. С 1954 г. ЦАНИЛ стал институтом союзного значения (ЦАНИИ). В 1976 г. был реорганизо­ван во Всесоюзный научно-исследовательский институт фармации

Во ВНИИФ проводится большая работа по совершенствованию технологических процессов. Систематически изучается рецептура аптек, что позволяет выявить наиболее распространенные прописи лекарств с целью их перевода в заводское производство. В институте проводятся работы по совершенствованию рабочих мест в аптеке и внедрению малой механизации в аптечную практику (бюреточные системы, дозирующие аппараты и др.).

Главным научно-исследовательским институтом по промышлен­ной технологии лекарств является Государственный научный центр лекарственных средств (ГНЦЛС) в Харькове, который проводит боль­шую работу в области создания технологии новогаленовых препара­тов из гликозидо- и алкалоидоносных растений, изучения экстрак­ционного процесса и совершенствования аппаратуры, создания нового типа суппозиторных и мазевых основ, а также совершен­ствования различных стадий производства ампулированных раство­ров, таблеток, аэрозолей и других лекарственных форм.

Ценные лекарственные препараты выходят из лаборатории Всесо­юзного научно-исследовательского института лекарственных растений

(ВИЛР), образованного в 1930 г. в Москве. С момента организации опытного завода институт имеет возможность доводить свои исследо­вания по растениям до логического конца. Здесь проводятся работы по созданию галеновых препаратов из свежесобранных растений.

Самым большим научным центром был ВНИИХФИ — Всесоюз­ный научно-исследовательский химико-фармацевтический институт им. С. Орджоникидзе, созданный в 1920 г. Основной профиль его — синтез лекарственных средств и выделение в чистом виде биологи­чески активных веществ из природных продуктов.

В 1930 г. в Ленинграде на базе фармакохимической лаборатории Ленмедснабторгпрома был создан научно-практический фармацевти­ческий институт, впоследствии преобразованный в научно-иссле­довательский фармацевтический, а затем в научно-исследовательский химико-фармацевтический институт (ЛенНИХФИ). В 1951 г. инсти­тут был объединен с Ленинградским химико-фармацевтическим ин­ститутом.

Значительная работа проводилась также в Тбилисском научно-исследовательском химико-фармацевтическом институте, организо­ванном в 1932 г. по инициативе профессора И. Г. Кутателадзе (1887— 1963), ныне это институт фармакохимии АН Грузии им. профессора И. Г. Кутателадзе.

Активно развивалась фармацевтическая мысль и в Сибири, где центром был медицинский факультет Томского университета, впо­следствии преобразованный в медицинский институт. Здесь с 1901 г. в течение многих лет работал профессор Н. А. Александров (1858— 1935), воспитавший ряд поколений фармацевтов и создавший свою технологическую школу (С. Ф. Шубин, А. С. Прозоровский).

В контакте с научно-исследовательскими учреждениями и технологическими кафедрами фармацевтических институтов и фа­культетов работали экспериментальные лаборатории фармацевтичес­ких заводов и фабрик. Особенно существенен вклад этих лаборато­рий в совершенствование процессов таблетирования, ампулирования и автоматизации упаковочных материалов.

В 1921 г. постановлением Наркомздрава и Главнауки Украины в Харькове был основан первый в Украине фармацевтический инсти­тут. Ученые под руководством профессора Н. А. Валяшко разработа­ли структуру вуза и программу подготовки провизоров, которая была принята для всех фармацевтических вузов страны. В 1924 г. Харь­ковский фармацевтический институт был преобразован в химико-фармацевтический техникум, а в 1930 г. снова реорганизован в ин­ститут, в котором в 1930—1932 гг. функционировал рабфак с филиалами в Донецкой, Полтавской и других областях Украины. Со временем фармацевтические институты были организованы в Киеве (1923—1935), Виннице (1927—1935), Днепропетровске (1927—1957), где он был реорганизован в фармацевтический факультет медицин­ского института, Одессе (1935—1959); (в 1959 г. Одесский фарма­цевтический институт был переведен в Запорожье, а потом реорга­низован в фармацевтический факультет медицинского института). Фармацевтическое отделение медицинского факультета Львовского университета было преобразовано в фармацевтический факультет Львовского медицинского института.

Кроме перечисленных институтов, для подготовки и переподго­товки фармацевтических кадров в 1933 г. в Киеве в подчинении Все-украинского аптечного управления был создан институт подготовки и переподготовки кадров, который в 1938 г. реорганизован в инсти­тут усовершенствования провизоров, а с 1953 г. — в фармацевтиче­ский факультет Киевского института усовершенствования врачей.

В настоящее время в Украине фармацевтические кадры готовят: Национальная фармацевтическая академия Украины (Харьков), фар­мацевтические факультеты Львовского государственного медицин­ского университета им. Данила Галицкого, Киевского Национального медицинского университета им. А. А. Богомольца, Запорожского го­сударственного медицинского университета, Украинской военно-ме­дицинской академии Министерства обороны Украины (Киев), Ива-но-Франковской государственной медицинской академии, Луганского медицинского университета и др.

Повышение квалификации провизоров осуществляют Киевская медицинская академия последипломного образования им. П. Л. Шу-пика, Институт повышения квалификации специалистов фармации

Научные школы выдающихся ученых в области технологии ле­карств. Основной вклад в развитие технологии лекарств как науч­ной дисциплины вносят одноименные кафедры высших фармацев­тических учебных заведений в Перми, Пятигорске, Ташкенте, Хабаровске, Петербурге, Киеве, Харькове, Львове, Запорожье и др.

На большинстве технологических кафедр сложились определенные научные направления. В числе передовых следует назвать ученых Пя­тигорского фармацевтического института (профессора И. А. Муравь­ев, Ю. Г. Пшуков), фармацевтического факультета 1-й Московской ме­дицинской академии им. И. М. Сеченова (профессора А. И. Тенцова, Л. А. Иванова, Т. С. Кондратьева), Национальной фармацевтической академии Украины (академик А. И. Тихонов, профессора В. И. Чуе-шов, Д. И. Дмитриевский, И. М. Перцев и др.), Киевской медицин­ской академии последипломного образования (профессор Е. Е. Борзу-нов), ГНЦЛС (профессора Ф. А. Конев, Г. С. Башура, Н. А. Ляпунов и др.), Запорожского государственного медицинского университета (профессора П. П. Печерский, Т. А. Грошовый), Львовского государ­ственного медицинского университета (профессора Ф. А. Жогло, Т. Г. Каленюк).

Учеными технологических школ Украины проделана значитель­ная работа по изучению технологических процессов и свойств раз­личных лекарств, совершенствованию лекарственных форм.

В качестве основ и вспомогательных компонентов при приготов­лении мазей и линиментов изучены полимерные соединения и сили­коны. М. Х. Глузман, Г. С. Башура и другие предложили полиэти-ленгликолевые основы и поверхностно-активные вещества.

Профессор Г. С. Башура написал 5 монографий: «Консистентные свойства мягких лекарственных средств и методы их измерения» (1969), «Поверхностно-активные вещества и их применение в фар­мации» (1972), «Защитные средства для кожи» (1976), «Ланолин и его производные в фармацевтической и косметической практике» (1976), «Фармацевтические аэрозоли» (1978). Он был организатором производства лекарственных препаратов в аэрозольной упаковке (Ингалипт, Каметон, Камфомен, Ливиан, Гипозоль и др.).

Различные эмульсионные основы предложены Р. К. Алиевым, А. С. Прозоровским, И. А. Муравьевым, Д. П. Салом, Ю. А. Благови-довой, Е. Н. Кутумовой и др.

Профессор Д. П. Сало (1923—1980) занимался проблемой физи­ко-химической механики и использования высокодисперсных ми­нералов Украины в технологии лекарственных препаратов для лече­ния язвенно-некротических поражений кожи, лучевых дерматитов. Он разработал 3 лекарственных препарата.

Изучены факторы, влияющие на полноту и скорость извлечения действующих веществ из растительного сырья (И. А. Муравьев, Г. П. Пивненко, А. П. Прокопенко и др.). Профессор А. П. Прокопенко предложил новое направление для медицинской промышленности — экстракция биологически активных веществ сжиженными газами в замкнутой системе и создание для указанных целей специального технологического оборудования. Это научное направление успешно реализуется в производстве лиофильных лекарственных средств. Разработал 10 лекарственных препаратов, 9 из которых производят­ся промышленностью.

Академик А. И. Тихонов предложил фракционно-дифференциро-ванное экстрагирование природного сырья — продуктов пчеловодства (прополиса, цветочной пыльцы, меда) — с получением биологически активных субстанций. Он внедрил в промышленное производство без­отходную технологию переработки прополиса и цветочной пыльцы. Разработал 25 лекарственных препаратов (настойка прополиса, глаз­ные капли Пропомикс, аэрозоль Пропомизоль, таблетки Прополин, Полензим и др.), которые производят Уманский, Новосибирский, Хабаровский химико-фармацевтические заводы и научно-производ­ственная фирма «Апитек». Опубликовал монографию «Теория и прак­тика производства лекарственных препаратов прополиса» (А. И. Ти­хонов, Т. Г. Ярных и др.), которая внесла большой вклад в развитие технологии апипрепаратов.

С целью совершенствования технологии инъекционных лекар­ственных форм выполнены исследования по обеззараживанию воз­духа асептического блока аптеки, созданы специальные автоклавы, стерилизаторы, усовершенствованы трудоемкие технологические операции — фильтрование растворов, их стабилизация (Ф. А. Ко­нев, И. Н. Карнаухов и др.). Профессором Ф. А. Коневым разработа­но и внедрено 11 лекарственных препаратов и 3 новых технологи­ческих процесса в области создания инъекционных лекарств.

Проведены всесторонние исследования по проблемам разработки глазных капель и мазей. В этом направлении изучены основы для глазных мазей, процесс фильтрации глазных капель и их консерви­рование (И. А. Муравьев, Ю. И. Зеликсон, Т. С. Кондратьева и др.).

Значительные успехи достигнуты в области физико-химической механики таблетирования лекарственных веществ (Г. Я. Коган, Е. Е. Борзунов и др.), создании твердых лекарственных форм в виде гранул и таблеток (Н. А. Казаринов, П. Д. Пашнев и др.).

Профессор Е. Е. Борзунов внедрил в медицинскую промышленность более 20 таблетированных препаратов. Профессор Т. А. Грошовый рас­сматривал вопросы математического планирования эксперимента при создании и совершенствовании технологии таблетированных пре­паратов, опубликовал монографию «Математическое планирование эксперимента в фармацевтической технологии».

Профессор Н. А. Казаринов разработал 5 лекарственных пре­паратов, из которых 3 производится промышленностью, издал монографию «Физико-химические методы анализа биологически активных веществ».

Интересным направлением технологии лекарств является созда­ние комбинированных препаратов с заданными фармакокинетичес-кими свойствами. Профессора И. М. Перцев и Д. И. Дмитриевский разработали более 10 лекарственных препаратов, 3 из которых (Ле-вомиколь, Левосин, Диоксиколь) производятся промышленностью.

Разработке защитных мазей на основе жиросахаров и фосфатидов была посвящена работа профессора Ф. А. Жогло. Им издана моногра­фия «Жиросахара», 15 рацпредложений внедрено на предприятиях страны.

Большое внимание было уделено вопросам анализа многокомпо­нентных лекарственных средств (Т. Г. Каленюк и др.). Профессор Т.Г.Каленюк написал монографию «Методы УК-спектрофотометрии в фармацевтическом анализе», в которой отражены теоретические основы спектрофотометрического анализа многокомпонентных ле­карственных средств, позволяющие оптимизировать многофактор­ные процессы фармацевтической технологии.

Изучены затруднительные и несовместимые прописи лекарств. Они приведены в руководстве Г. А. Карпенко и Н. М. Туркевича, моногра­фии Г. А. Вайсмана и Н. Н. Прокоповича, пособии В. М. Сало. Обоб­щены материалы по приготовлению лекарств с затруднительной тех­нологией и даны рекомендации по их устранению для 300 прописей (О. И. Белова и др.). Систематизированы в соответствии с применени­ем для терапии различных заболеваний свыше 2000 прописей экстем-поральной рецептуры, которыми обогатилась отечественная медицина за последние годы. Они представлены в «Справочнике экстемпораль-ной рецептуры» (под редакцией академика А. И. Тихонова), подготов­ленном кафедрой аптечной технологии лекарств НФАУ.

В последние годы в научных работах ученых-технологов намети­лась тенденция формирования новых направлений: «Проблемы со­здания составов и технологии гомеопатических лекарственных средств» (А. И. Тихонов, Т. Г. Каленюк и др.), «Промышленная фар­мация» (В. И. Чуешов и др.).

Немалую роль в развитии отечественной фармацевтической на­уки сыграло создание проблемных комиссий в Украине.

Республиканская проблемная комиссия «Фармация» Ученого ме­дицинского совета Минздрава Украины работает на базе Харьковского фармацевтического института с 1977 г. (с 1999 г. Национальной фар­мацевтической академии Украины) и координирует научные иссле­дования, проводимые на фармацевтических факультетах Львовского, Запорожского медицинских университетов и в аптечном отделе Ки­евского НИИ фармакологии и токсикологии Минздрава Украины.

Председателями проблемной комиссии были: 1965—1970 гг. — профессор Г. А. Вайсман; 1971—1975 гг. — профессор Е. Е. Борзу-

нов; 1976—1980 гг. — профессор Д. П. Сало; с 1981 г. — член-кор­респондент НАН Украины, профессор В. П. Черных.

Проблемная комиссия определила основные научные направ­ления исследования, обратив особое внимание на теоретическое обобщение экспериментальных данных, на развитие комплексных фундаментальных исследований, направленных на улучшение обес­печения населения современными высокоэффективными лекар­ственными средствами.

В настоящее время фармацевтическая технология развивается по следующим основным направлениям:

экспериментально-теоретическое обоснование совершенствова­ния состава и технологии традиционных и создание новых рациональных лекарственных форм;

разработка лекарственных средств на основе биотехнологии, в том числе с использованием методов генной инженерии;

направленный поиск и исследование новых, вспомогательных веществ, пролонгирующих действие, улучшающих биодоступ­ность и стабильность лекарственных препаратов;

разработка теоретических основ стабилизации лекарственных средств с целью продления их сроков годности;

создание методологических основ получения современных ле­карственных средств из растительного сырья;

создание лекарственных препаратов направленного действия с заданными фармакологическими свойствами;

разработка новых технологий производства и методов анализа лекарственных препаратов;

экспериментально-теоретические исследования в области дет­ских и гериатрических лекарственных форм;

изучение технологических и биофармацевтических аспектов биодоступности лекарственных средств, установление взаимо­связи показателей биодоступности, фармакокинетики и био­фармацевтических факторов;

изучение взаимосвязи компонентов системы «препарат— упаковка—атмосфера». Прогнозирование и установление при­годности упаковки и укупорки для длительного хранения ле­карственных средств.

источник: studfiles.net

ПРОМЫШЛЕННАЯ ТЕХНОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Транскрипт

1 МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ УКРАИНЫ НАЦИОНАЛЬНЫЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ КАФЕДРА ЗАВОДСКОЙ ТЕХНОЛОГИИ ЛЕКАРСТВ ПРОМЫШЛЕННАЯ ТЕХНОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ УЧЕБНОЕ ПОСОБИЕ ДЛЯ САМОСТОЯТЕЛЬНОЙ РАБОТЫ Для студентов специальности «Фармация» очной и заочной форм обучения Харьков 2015

2 УДК (075.8) Рекомендовано ЦМК Национального фармацевтического университета (протокол 3 от г.) Рубан Елена Анатолиевна Рыбачук Василий Дмитриевич Хохлова Лариса Николаевна Маслий Юлия Сергеевна Спиридонов Сергей Владимирович Гербина Наталия Анатолиевна Бобрицкая Лариса Александровна Гриценко Вита Ивановна Ковалевская Инна Вячеславовна Пономаренко Татьяна Александровна Рецензент: Гладух Е.В., д.фарм. н., профессор кафедры промышленной фарамции Национального фармацевтического университета Промышленная технология лекарственных средств. Учебное пособие для самостоятельной работы студентов. / Сост. Е.А. Рубан, В.Д. Рыбачук, Л.Н Хохлова, Ю.С. Маслий и др. Х.: НФаУ, с. Учебное пособие разработано в соответствии с рабочими программами и с учетом требований болонской системы и предназначено для студентов специальности «Фармация» дневной и заочной формы обучения. 2

3 СОДЕРЖАНИЕ Тема 1. Процессы и аппараты фармацевтической технологии. 7 Тема 2. Интенсификация процесса экстрагирования ЛРС 11 Тема 3. Способы производства этанола 16 Тема 4. Промышленное производство препаратов из свежих растений. Соки. Бальзамы. Эликсиры. 22 Тема 5. Экстракты-концентраты. Масляные экстракты. 27 Тема 6. Промышленное производство органопрепаратов. Биогенные стимуляторы. Гормоны. Ферменты. 32 Тема 7. Новогаленови препараты. 38 Тема 8. Фармацевтические растворы. Сиропы. Ароматные воды. Эфирные масла. 44 Тема 9. Фармацевтические суспензии и эмульсии. 51 Тема 10. Эмульсии и суспензии для парентерального использования. 55 Тема 11. Современные лекарственные средства для применения в офтальмологии и отоларингологии 61 Тема 12. Современные ингаляционные способы доставки препаратов при болезнях органов дыхания 69 Тема 13. Промышленное производство порошков 77 Тема 14. Совершенствование поцесив грануляции в производстве таблеток 81 Тема 15. Использование современных вспомогательных веществ в производстве таблеток 86 Тема 16. Получение твердых лекарственных форм с пролонгированным высвобождением действующих веществ 91 Тема 17: Пути совершенствования твердых лекарственных форм 97 Тема 18. Микрокапсулирование лекарственных веществ. 102 Тема 19: Ректальные лекарственные формы 106 Тема 20. Трансдермальные терапевтические системы. 112 Тема 21. Технология производства липосомальных лекарственных форм. 116 Тема 22. Нанотехнологии в области создания лекарственных препаратов 121 3

4 ВВЕДЕНИЕ Технология лекарств наука о теоретических основах и технологических процессах производства фармацевтических препаратов, их стандартизации, хранении и отпуске. Она базируется на теоретических положениях физики, математики, микробиологии, физической и коллоидной химии, а также фармакогнозии, фармацевтической химии и других дисциплин. Задача курса промышленной технологии лекарственных средств изучение теоретических основ и практических вопросов приготовления лекарственных средств в промышленных условиях, ознакомление с оборудованием и аппаратурой, применяемыми на фармацевтических предприятиях, определение правильного выбора вида упаковки, влияющего на стабильность лекарственных форм, изучение перспектив развития производства готовых лекарственных средств. Промышленная технология лекарственных средств является сложной дисциплиной, требующей от студентов самостоятельной систематической работы с учебной литературой. При изучении учебного материала следует руководствоваться программой «Промышленная технология лекарственных средств, учебной и методической литературой, а также общими статьями Государственной Фармакопеи Украины и Европейской фармакопеи, которые являются обязательными руководствами при изучении курса и подготовке к экзаменам. С целью оказания помощи студентам в детальном изучении теоретических материала, в рамках тем предусмотренных программой для самостоятельного изучения, коллективом кафедры разработано данное учебное пособие. Структура учебного пособия в полной мере соответствует программе курса «Промышленная технология лекарственных средств» и включает в своем составе 22 теоретических разделенных на два модуля темы. Каждая из предложенных тем включает детальный план самостоятельной работы, блок теоретической информации, перечень рекомендованных источников литературы и банк тестов контроля качества самостоятельной работы. При изучении материал курса необходимо следовать той последовательности в какой он изложен в учебном пособии. При освоении конкретного материала курса студенту следует предварительно повторить теоретические положения пройденных дисциплин, необходимые для усвоения изучаемого вопроса. Авторский коллектив каф. ЗТЛ 4

5 ТЕМАТИЧЕСКИЙ ПЛАН САМОСТОЯТЕЛЬНОЙ (ИНДИВИДУАЛЬНОЙ) РОБОТЫ СТУДЕНТОВ МОДУЛЬ 1. Тема 1 ПРОЦЕССЫ И АППАРАТЫ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ТЕХНОЛОГИИ. Общие понятия о машинах и аппаратах, автоматические линии. Тепловые процессы. Нагрев. Теплоносители. Виды теплообменников. Выпаривание. Высушивание. Оборудование. 2 ИНТЕНСИФИКАЦИЯ ПРОЦЕССА ЭКСТРАГИРОВАНИЯ ЛРС. Факторы влияющие на процесс экстракции. Методы. Оборудование. Требования. Контроль качества. 3 СПОСОБЫ ПРОИЗВОДСТВА ЭТАНОЛА. Классификация. Сырье. Оборудование. 4 ПРОМЫШЛЕННОЕ ПРОИЗВОДСТВО ПРЕПАРАТОВ ИЗ СВЕЖЕГО РАСТИТЕЛЬНОГО СЫРЬЯ. СОКИ. БАЛЬЗАМЫ. ЭЛИКСИРЫ. Классификация. Способы производства соков из свежего растительного сырья. Сгущенные и сухие соки. Экстракционные препараты из свежего растительного сырья. Бальзамы. Эликсиры. 5 ЭКСТРАКТЫ-КОНЦЕНТРАТЫ. Масляный экстракт. Характеристика. Классификация. Способы производства и стандартизация. Оборудование. 6 ПРОМЫШЛЕННОЕ ПРОИЗВОДСТВО ОРГАНОПРЕПАРАТОВ. БИОГЕННЫЕ СТИМУЛЯТОРЫ. ГОРМОНЫ. ФЕРМЕНТЫ. Органопрепараты. Химическая природа биогенных стимуляторов. Классификация. Стандартизация. Гормоны. Классификация гормонов, источники получения. Ферменты. 7 НОВОГАЛЕНОВЫЕ ПРЕПАРАТЫ. Классификация. Способы изготовления и стандартизации. Оборудование. 8 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ РАСТВОРЫ. СИРОПЫ. АРОМАТНЫЕ ВОДЫ. ЭФИРНЫЕ МАСЛА. Характеристика. Классификация. Способы производства и очистки. Аппаратура. Теоретические основы растворения и фильтрации. Теоретические основы процесса перегонки эфирных масел с водяным паром. Упаковка. Контроль качества. 9 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ СУСПЕНЗИИ И ЭМУЛЬСИИ. Вспомогательные вещества. Особенности промышленного получения, способы диспергирования. Оборудование. Контроль качества. 10 ЭМУЛЬСИИ И СУСПЕНЗИИ ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ. Характеристика. Классификация. Вспомогательные вещества. Особенности промышленного производства. Оборудование. Контроль качества. 11 СОВРЕМЕННЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ПРИМЕНЯЮЩИЕСЯ В ОФТАЛЬМОЛОГИИ И ОТОЛАРИНГОЛОГИИ. Характеристика. Классификация. Вспомогательные вещества. Особенности промышленного производства. Оборудование. Контроль качества. 12 СОВРЕМЕННЫЕ ИНГАЛЯЦИОННЫЕ СПОСОБЫ ДОСТАВКИ ПРЕПАРАТОВ ПРИ БОЛЕЗНЯХ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ. Классификация. Способы производства. Аппаратура. Упаковка. Контроль качества. Подготовка к 1 итоговому модульному контролю. 5

6 ТЕМАТИЧЕСКИЙ ПЛАН САМОСТОЯТЕЛЬНОЙ (ИНДИВИДУАЛЬНОЙ) РОБОТЫ СТУДЕНТОВ МОДУЛЬ 2. Тема 13 ПРОМЫШЛЕННОЕ ПРОИЗВОДСТВО ПОРОШКОВ. Классификация. Способы измельчения. Оборудование. Контроль качества. 14 УСОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ ПОЦЕССОВ ГРАНУЛЯЦИИ В ПРОИЗВОДСТВЕ ТАБЛЕТОК. Виды грануляции. Характеристика. Оборудование. 15 ИСПОЛЬЗОВАНИЕ СОВРЕМЕННЫХ ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ В ПРОИЗВОДСТВЕ ТАБЛЕТОК. Классификация. Характеристика. Требования. Контроль качества. 16 ПОЛУЧЕНИЕ ТВЕРДЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ С ПРОЛОНГИРОВАННЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ ДЕЙСТВУЮЩЕГО ВЕЩЕСТВА. Характеристика. Классификация. Строение. Методы производства. Контроль качества. 17 ПУТИ УСОВЕРШЕНСТВОВАНИЯ ТВЕРДЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ. Характеристика. Классификация. Состав. Вспомогательные вещества. Методы производства. Контроль качества. 18 МИКРОКАПСУЛИРОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ. Характеристика. Классификация. Строение. Методы производства. Контроль качества. 19 РЕКТАЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ. Классификация. Способы производства. Аппаратура. Упаковка. Контроль качества. 20 ТРАНСДЕРМАЛЬНЫЕ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ СИСТЕМЫ. Классификация. Технология производства. Требования к вспомогательным веществам. Оборудования. Упаковка. Условия снимков. 21 ТЕХНОЛОГИЯ ПРОИЗВОДСТВА ЛИПОСОМАЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ. Характеристика. Классификация. Строение. Методы производства. Контроль качества. 22 НАНОТЕХНОЛОГИИ В СФЕРЕ СОЗДАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ. Характеристика. Классификация. Строение. Методы производства. Контроль качества. Подготовка к 2 итоговому модульному контролю. 6

7 ТЕМА 1. ПРОЦЕССЫ И АППАРАТЫ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ТЕХНОЛОГИИ Цель: Ознакомиться с устройством машин и аппаратов, приемнопередаточных и преобразующих движение механизмов. Научиться составлять тепловой баланс. ВОПРОСЫ ДЛЯ САМОСТОЯТЕЛЬНОЙ РАБОТЫ 1. Технологический процесс. 2. Виды технологических процессов. 3. Периодический и непрерывный технологический процесс. 4. Машины и аппараты. 5. Основные характеристики аппаратов и машин. 6. Передаточные и преобразующие движение механизмы. 7. Энергетический баланс. 8. Тепловые процессы. 9. Теплообменные аппараты, их конструктивные особенности 10. Типы теплообменников и виды теплоносителей. ИНФОРМАЦИОННЫЙ МАТЕРИАЛ Технологическим процессом называется воспроизводимый в большом масштабе процесс переработки природных и синтетических материалов в продукцию потребления. Применительно к фармацевтической промышленности в результате определенных процессов создается специфическая категория материальных благ, необходимых для общества, представляющих собой фармацевтические препараты. В зависимости от закономерностей, которым подчиняются процессы, различают: 1) механические процессы, связанные с обработкой твердых тел и подчиняющиеся законам механики; 2) гидродинамические процессы, подчиняющиеся законам гидродинамики; 3) тепловые процессы, подчиняющиеся законам теплообмена; 4) холодильные процессы, подчиняющиеся законам низких температур; 5) диффузионные процессы, подчиняющиеся законам диффузии; 6) химические процессы, связанные с химическими превращениями обрабатываемых материалов и подчиняющиеся законам химического взаимодействия. Производственный процесс состоит из стадий производства, а они из отдельных технологических операций. Производственные процессы могут быть периодическими, непрерывными и полунепрерывными. Периодические (прерывающиеся) процессы осуществляются в аппаратах периодического действия. При этом конечный продукт выгружается из аппарата через определенное время, после чего аппарат загружается новой порцией исходных материалов и цикл повторяется. 7

8 Непрерывные процессы, происходящие в аппаратах непрерывного действия, характеризуются безостановочной загрузкой аппарата сырьем и непрерывным выпуском продукции. Такие процессы допускают максимальную автоматизацию, и нашли широкое применение на фармацевтических предприятиях. В равной степени все это относится и к полунепрерывному (комбинированному) процессу, для которого характерна непрерывность: лишь отдельные его стадии проводятся периодически. Примером может служить процесс таблетирования, при котором прессование является непрерывным, а загрузка гранулята в бункер машины проводится периодически. Для осуществления каждого производственного процесса необходимы: 1) исходные материалы; 2) машины; 3) энергия; 4) рабочая сила. Машиной называется сочетание механизмов, осуществляющих определенные целесообразные движения для преобразования энергии или производства работы. Основными узлами любой машины являются двигательный, передаточный и исполнительный механизмы, работа которых осуществляется во взаимосвязи. В качестве двигательного механизма применяются двигатели, в которых тот или иной вид энергии преобразуется в механическую энергию вращающегося вала или прямолинейно движущегося поршня. В условиях фармацевтического производства в качестве двигателей чаще всего используются электродвигатели. Исполнительными механизмами служат орудия, с помощью которых производится изменение свойств, состояния, формы или положения объекта обработки. Для приведения в движение исполнительного механизма нужны передаточные механизмы. Передаточные механизмы и механизмы преобразования движения встраиваются в машинах и аппаратах фармацевтического производства во всех, почти, известных модификациях. Каждый приемно-передаточный и преобразующий движение механизм представляет собой кинематическую цепь, состоящую из кинематических пар и звеньев. Звеньями называются твердые тела, входящие в механизм. Это шатуны, ремни приводные, валы, подшипники и др. Кинематической парой будет любое подвижное соединение двух соприкасающихся звеньев, например, поршня и цилиндра. Винт с гайкой являются винтовой парой. Соединения нескольких кинематических пар составляют кинематическую цепь, которая может содержать различное число звеньев. Например, у кривошипно-шатунного механизма четыре звена, а у цепной передачи их насчитывается десятки. Передаточные механизмы бывают двух типов: 1) с непрерывным касанием закрепленных на валах деталей; 2) с включением промежуточной гибкой связи, например, ремня. Механизмы с непосредственным касанием деталей: фрикционная передача, зубчатая передача, червячная передача. К механизмам с промежуточной гибкой связью относят: ременные и цепные передачи. 8

9 Механизмы, преобразующие движения: кривошипный механизм, кулисный механизм, кулачковый механизм, эксцентриковый механизм. При производстве фармацевтических препаратов, кроме машин, широко используются различные аппараты. Аппарат устройство, в котором на продукт или исходные материалы осуществляется воздействие, сопровождающееся изменением физико-химических свойств или их агрегатного состояния (напр., перколяторы, сушилки, дистилляторы и др.). В аппарате протекают тепловые, диффузионные, химические и другие процессы. Основной частью любого аппарата является рабочая камера, в которой исходные материалы или продукты обрабатываются под влиянием физикохимических и биологических факторов. Тепловой баланс. Переработка исходных материалов в фармацевтические препараты всегда связана с затратой энергии (механической, тепловой, электрической и др.). Поэтому одновременно с материальным балансом, на фармацевтических предприятиях составляют баланс энергетический, основываясь на законе сохранения энергии. Расчет ведут по формуле: Q 1 +Q 2 +Q 3 =Q 4 +Q 5, где Q 1 количество тепла, введенного в процесс с материалами в виде физического тепла, Дж; Q 2 количество тепла, введенного в процесс извне, Дж; Q 3 количество тепла, выделяющегося в результате проведения процесса, Дж; Q 4 количество тепла, выведенного из процесса с материалами в виде физического тепла, Дж; Q 5 количество тепла, теряемого в окружающую среду, Дж. ТЕСТЫ ДЛЯ КОНТРОЛЯ САМОСТОЯТЕЛЬНОЙ РАБОТЫ 1. При использовании акустического перемешивания твердая фаза измельчается за счет: A. Возникновения явления кавитации B. Турбулентного течения жидкости C. Электродиализа D. Высоковольтных разрядов E. Электроплазмолиза 2. При производстве некоторых лекарственных форм необходимо использовать конвективные сушилки. Какие с приведенных относятся к сушилкам этого типа? A. Сушилка с псевдоожиженным слоем, вакуум-сушильный шкаф B. Вакуум-сушильный шкаф, валковая вакуум-сушилка, сушилка с инфракрасными лучами C. Воздушно-циркуляционные сушилки, ленточные сушилки, сублимационные двухвалковые сушилки 9

10 D. Камерная, тоннельная, ленточная, барабанная, аэрофонтанная, сушилка с псевдоожиженным слоем, распылительная сушилка E. Высокочастотная сушилка, сублимационная сушилка, камерная, тоннельная сушилки, барабанная сушилка 3. При производстве растворов на фармацевтических предприятиях используют различное оборудование. Какие аппараты применяются для механического перемешивания жидкостей? A. Пульсаторы B. Компрессоры C. Лопастные мешалки D. Жидкостные свистки E. Насосы 4. При производстве лекарственных препаратов для получения необходимого количества готового продукта используют расходный коэффициент, являющий собой: A. Отношение количества исходных материалов к массе готового и побочного продукта B. Отношение массы продукта к массе исходных материалов C. Отношение массы материальных потерь к массе исходных материалов D. Отношение массы исходных материалов к массе полученного продукта E. Отношение суммы количеств исходных материалов и готового продукта к массе материальных потерь 5. На фармацевтическом предприятии применяются различные типы сушилок. Какие сушилки принадлежат к типу контактных? A. Валковые сушилки B. Ленточные сушилки C. Воздушно-циркуляционные сушилки D. Пневматические сушилки E. Распылительные сушилки 6. В процессе изготовления фито- и органопрепаратов используют различные виды сушилок. Какую сушилку наиболее целесообразно использовать для высушивания термолабильных соединений? A. Барабанная сушилка B. Валковая сушилка C. Ленточная сушилка D. Сушильный шкаф E. Лиофильная сушилка 7. Для фильтрования растворов используют различную аппаратуру. Какие фильтры используют для фильтрования под вакуумом? A. Центрифуги B. Друк-фильтры C. Рамные фильтр-прессы D. Фильтры-мешки E. Нутч-фильтры 10

11 РЕКОМЕНДУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА 1. Промышленная технология лекарств: учеб. в 2-х т.; Т. 1 / В.И. Чуешов, Н.Е. Чернов, Л.Н. Хохлова и др.; Под ред. проф. В.И. Чуешова. Х.: Основа; Изд-во УкрФА, с. 2. Автоматы для изготовления лекарственных форм и фасовки / В.Д. Новиков, О.Л. Тютенков, Н.А. Филипин, Ж.И. Яковлева М.: Медицина, с. 3. Борисенко Ю.Б. УВ-1 — устройство для измерения влагосодержания фармацевтических продуктов // Тез. докл. Всесоюзн. науч. конф. Основные направления работы по улучшению качества лекарственных средств. — Харьков, С Муштаев В.И., Ульянов В.М. Сушка дисперсных материалов. М.: Химия, с. 5. Муштаев В.И., Тимонин А.С., Лебедев В.Я. Конструирование и расчет аппаратов со взвешенным слоем. М.: Химия, с. 6. Муравьев И.А. Технология лекарств. Изд. 3-е перераб. и доп. в 2-х томах; Т М.: Медицина, с. 7. Таблеточные машины в фармацевтической промышленности / Э.Э. Кольман-Иванов, В.А. Белоусов, Е.Е. Борзунов, М.Б. Вальтер. М.: Медицина, с. ТЕМА 2: ИНТЕНСИФИКАЦИЯ ПРОЦЕССА ЭКСТРАГИРОВАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО РАСТИТЕЛЬНОГО СІРЬЯ Цель: Изучить методы и способы интенсификации экстрагирования БАВ из ЛРС при производстве фармацевтических препаратов, знать строение и принцип роботы основного оборудования. ВОПРОСЫ ДЛЯ САМОСТОЯТЕЛЬНОЙ РАБОТЫ 1. Экстракция: определение, классификация, основные характеристики. 2. Вихревая экстракция. 3. Применение роторно-пульсационных аппаратов в фитохимическом производстве. 4. Экстракция с использованием низкочастотных колебаний. 5. Электроимпульсное и магнитоимпульсное воздействие на ЛРС при экстрагировании. 6. Воздействие высокочастотного электромагнитного поля. 7. Электроплазмолиз и электродиализ. 8. Экстрагирование сжиженным углерода диоксидом 9. Экстрагирование с использованием НВЧ-поля. 11

12 ИНФОРМАЦИОННЫЙ МАТЕРИАЛ По мере развития производства экстракционных препаратов совершенствуются и разрабатываются более эффективные способы обработки лекарственного растительного сырья. В основе новейших методов, интенсифицирующих массообмен в системе твёрдое-жидкость, лежит передача системе вибраций, пульсаций или колебаний различных амплитуд, частот и интенсивностей. К распространённым импульсным методам обработки материалов относят механические, гидравлические, электроимпульсные и магнитоимпульсные методы. Метод вихревой экстракции основан на интенсивном перемешивании (со скоростью об/мин), сопровождающемся измельчением сырья с помощью быстроходных пропеллерных мешалок, снабжённых острыми лопастями. Размол сырья в среде экстрагента резко увеличивает поверхность контакта фаз вследствие уменьшения размера частиц, увеличения разности концентраций при возникновении конвекции внутри и снаружи частиц, турбулизации потоков и пульсации жидкости. В результате до 5 15 мин сокращается длительность процесса экстрагирования. Экстрагирование с помощью РПА основано на циркуляции обрабатываемой среды при различной кратности твердой и жидкой фаз между статором, снабженного патрубками, и ротором с закрепленными на нем перфорированными цилиндрами, что обеспечивает возникновение эффективной турбулизации и пульсация потока и позволяет совместить операции экстрагирования и диспергирования. Последнее в ряде случаев позволяет исключить предварительное измельчение сырья и значительно сократить потери и интенсифицировать процесс экстрагирования сырья. При использовании ультразвука (УЗ), источник УЗ помещают в обрабатываемую среду. Возникающие ультразвуковые волны создают знакопеременное давление, кавитацию и «звуковой ветер», что кавитации вызывает разрушение клеточных структур, а ускорение процесса экстрагирования происходит за счет вымывания экстрактивных веществ из клеток и тканей растительного материала. При озвучивании вытяжку можно получить в течение нескольких минут. Экстракция с использованием низкочастотных колебаний. При механическом способе наложения на среду колебательных силовых полей ускорение диффузионного механизма массопереноса оптимально в области достаточно низких частот колебаний (3 50 Гц) при малых размерах частиц. Внешние диффузионные массообменные процессы ускоряются вследствие увеличения скорости обтекания потоком жидкости инерционно спокойной частицы, образования знакопеременного давления, кавитации, усиления капиллярного эффекта и интенсификации внутридиффузионных процессов в тканях растений. Электроимпульсное и магнитоимпульсное воздействие. При электроимпульсном способе интенсификации процесса экстрагирования колебательного движения экстрагента достигают при высоковольтном 12

13 разряде, образующемся в результате аккумулирования электрической энергии, а затем её выделения в короткие промежутки времени. Электрические разряды создают условия для очень быстрого течения внутриклеточной диффузии. При этом молекулярный перенос вещества заменяется на конвективный, происходит частичное разрушение клеточных оболочек. Находят применение также магнитоимпульсные аппараты, в которых с частотой изменения магнитного поля колеблется электропроводная мембрана, передающая импульсное движение среде. Достоинства этого метода экстрагирования возможность ведения процесса при небольшом соотношении сырьё-экстрагент (1:4), отсутствие движущих металлических частей, уменьшение до 10 раз микробной обсеменённости обрабатываемого сырья и сокращение в 1,5-2 раза энергозатрат. Воздействие высокочастотного электромагнитного поля. В промышленных условиях сырьё и экстрагент, находящиеся в экстракторе, подвергают высокочастотной (1,5 20 М1ц) или сверхвысокочастотной обработке, т.е. воздействию электромагнитного поля. В поле высоких частот электромагнитных волн при диэлектрическом нагреве увеличивается десорбция веществ, происходит снижение степени гидратации (сольватации) молекул экстрагируемых веществ, быстрее протекает коагуляция белковых соединений. При уменьшении размеров сольватированных молекул увеличивается коэффициент их свободной диффузии, вещества быстрее проходят через поры клеточных оболочек, т.е. возрастает массоперенос веществ в системе клетка-экстрагент. Электроплазмолиз обработка сырья электрическим током низкой и высокой частоты. Электроплазмолиз перспективен при получении препаратов из свежего растительного и животного сырья. Сущность метода заключается в разрушающем воздействии тока на белково липоидные мембраны растительных тканей с сохранением целостности клеточных оболочек. Процесс проводят в специальных устройствах электроплазмолизаторах, снабженных подвижными и неподвижными электродами. Ускорение процесса экстрагирования растительного и животного сырья может быть достигнуто при обработке его по принципу электродиализа. Движущей силой процесса в данном случае является разность концентраций экстрагируемых веществ по обе стороны полупроницаемой перегородки, роль которой в материале, имеющем клеточную структуру, выполняют оболочки клеток. Под действием электрического тока изменяются электрические потенциалы поверхности материала, улучшается его смачиваемость, ускоряется движение ионов биологически активных веществ в полости клеток и в капиллярах клеточных оболочек. Вследствие этого увеличивается коэффициент внутренней диффузии. Ускорение процесса экстрагирования лекарственного сырья также может быть достигнуто применением электроимпульсивных разрядов в специальной установке снабженной єлектродами по которым поступает импульсивный ток высокой или ультравысокой частоты. Под воздействием 13

14 электрического разряда происходит интенсивное перемешивание обрабатываемой смеси, истончается или полностью исчезает диффузионный пристенный слой и возрастает коэффициент конвективной диффузии. Большое значение при воздействии на сырье электрического тока имеет мощность и длительность электрического импульса. На процесс экстрагирования оказывает влияние и число разрядов в единицу времени. Экстрагирование сжиженным углерода диоксидом проводится в установках, имеющих экстрактор, испаритель и камеры для предварительной обработки сырья и удаления остатков растворителя из шрота. Установка снабжена конвейером, передающим контейнеры с сырьем из одной камеры в другую, снизу вверх. Растительный материал, загруженный в контейнер, замачивания сжиженным газом под давлением 5,8 6,0 Н/м 2. Стадия пропитки проходит при температуре С в течение нескольких минут. Затем оно передается в камеру измельчения с пониженным давленим и далее в екстрактор. Полученное извлечение фильтруется и нагревается для испарения эстрагента. Шрот поднимается в следующую камеру, обогреваемую паром для освобождения от паров экстрагента. Многие экстракты, полученные с использованием сжиженного углерода диоксида, отличаются более высоким содержанием биологически активных веществ, устойчивостью при хранении, устойчивостью к микробной контаминации. ТЕСТЫ ДЛЯ КОНТРОЛЯ САМОСТОЯТЕЛЬНОЙ РАБОТЫ 1. Какой показатель лежит в основе большинства способов интенсификации экстрагирования в процессе производтва: A. Поддержание высокой разности концентраций действующего вещества в сырье и экстрагенте B. температура экстрагента C. полярность экстрагента D. скорость движения частиц в сырье E. толщина пленочной мембраны 2. Для интенсификации выделения алкалоидов из ЛРС в промышленных условиях их сначала освобождают от солей различных кислот путем смачивания измельченного растительного сырья: A. Спиртом этиловым B. Раствором хлороводородной кислоты C. Раствором щелочи D. Эфиром E. Хлороформом 3. Какой принцип интенсификации положен в основу роботы аппарата Сокслета при получении экстрактов: A. Многократная циркуляция экстрагента через сырье, при котором сырье все вермя контактирует со свежим экстрагентом B. Молекулярная диффузия экстрагента в статических условиях C. Использование псевдоожижения 14

15 D. Влияние ультразвуковой кавитации E. Противоточная экстракция 4. Процесс экстракции состоит из нескольких стадий. Укажите на скорость какой стадии возможно оказать наименьшее влияние: A. Мацерация B. Массоперенос веществ внутри частиц растительного материала C. Растворение экстрактивных веществ D. Десорбция экстрактивных веществ в месте их локализации E. Проникновение экстрагента внутрь растительного сырья 5. В каком из перечисленных методов получения экстрактов отсутствуют составляющие элементы интенсификации: A. Перколяция B. Реперколяция с упариванием C. Классическая мацерация D. Реперколяция с распределением сырья E. Экстрагирование с помощью ультразвука 6. Какой метод получения экстрактов является самым быстрым: A. Реперколяция с незаконченным циклом B. Циркуляционное экстрагирование C. Вихревая экстракция D. Реперколяция по Чулкову E. Реперколяция с распределением сырья на неравные части 7. При использовании какого метода экстрагирования предусмотрено использование высоких скоростей при перемешивании: A. Вихревая экстракция B. Экстракция с использованием НВЧ-поля C. Электродиализ D. Экстракция с использованием высоковольтных разрядов E. Электроплазмолиз 8. Одним из факторов влияющих на скорость экстргирования является размер частиц материала. Указажите аппаратуру, которую применяют для измельчания ЛРС: A. Траворезки B. Эксцельсиор C. Вибромельница D. Дисмембратор E. Валки 9. Для ускорения процесса экстракции сыръе делят на части. Укажите метод реперколяции, в котором сырье делится в соотношении 5:3:2: A. По фармакопеям США и Германии B. С законченным циклом C. С незаконченным циклом D. По методу Босина E. По методу Чулкова 15

16 РЕКОМЕНДУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА 1. Аксельруд В.А., Лысянский В.М. Экстрагирование (система твёрдое тело — жидкость). Л.: «Химия», с. 2. Молчанов Г.И. Интенсивная обработка лекарственного сырья. — М.: Медицина, с. 3. Технологія ліків промислового виробництва : підруч. для студ. вищ. навч. закл. : в 2-х ч. / В. І. Чуєшов, Є. В. Гладух, І.В. Сайко та ін. 2-е вид., перероб. і доп. Х. : НФаУ: Оригінал, Ч с. 4. Черняк А.С. Процессы растворения: выщелачивание, экстракция — Иркутск, ИГУ, с. 5. Пономарев В.Д. Экстрагирование лекарственного сырья. М.: Медицина, с. ТЕМА 3: СПОСОБЫ ПРОИЗВОДСТВА ЭТАНОЛА Цель: Изучить основные способы и стадии получения этилового спирта, используемого в фармацевтической промышленности ВОПРОСЫ ДЛЯ САМОСТОЯТЕЛЬНОЙ РАБОТЫ 1. Синтетические способы получения этанола. 2. Получение гидролизного спирта. 3. Получение пищевого спирта микробиологическим методом из крахмалсодержащего сырья. Основные стадии производства. 4. Получение этанола из углеводсодержащего сырья (мелассы). 5. Сущность ректификации. 6. Получение абсолютного спирта. 7. Виды спирта, использующиеся в пищевой и фармацевтической промышленности. ИНФОРМАЦИОННЫЙ МАТЕРИАЛ Существует два основных способа получения этанола микробиологический (спиртовое брожение) и синтетический (гидратация). Синтез этилового спирта в производственных масштабах можно проводить несколькими способами. Чаще всего используют гидратацию этилена, которую можно вести по двум схемам. При прямой гидратации в качестве катализатора применяют ортофосфорную кислоту, нанесённую на силикагель, активированный уголь илиасбест и процесс проводят при температуре 300º давлении 7 МПа: CH 2 =CH 2 + H 2 O C 2 H 5 OH. Также известна гидратация через промежуточную стадию получение эфира серной кислоты, с последующим его гидролизом при температуре С и давлении 3,5 МПа: CH 2 =CH 2 + H 2 SO 4 CH 3 -CH 2 -OSO 2 OH (этилсерная кислота). 16

17 CH 3 -CH 2 -OSO 2 OH + H 2 O C 2 H 5 OH + H 2 SO 4. Гидро лизный спи рт получают дрожжевым брожением сахароподобных веществ,полученных гидролизом целлюлозы, содержащейся в отходах лесной промышленности: C 6 H 12 O 6 2C 2 H 5 OH + 2CO 2 Для пищевого употребления использование гидролизного этилового спирта запрещается, поскольку в нем содержится ряд вредных для здоровья людей веществ, в том числе метиловый спирт, способный вызывать отравление или слепоту. Пищевой спирт производится только из пищевого сырья микробиологическим путем. Наиболее распространенным и экономичным сырьем для получения спирта является картофель. Картофельный крахмал легко разваривается, клейстеризуется и осахаривается. Кроме того, картофель отличается от зерновых повышенной урожайностью, с единицы посевной площади картофеля можно получить спирта в 2-3 раза больше, чем с такой же площади зерновых. Кроме картофеля для производства спирта используются зерновые — пшеница, рожь, ячмень, овес, кукуруза, просо, а также сахарная свекла, сахарная патока или меласса. Значительно реже используются плодово-ягодные, виноградные материалы, топинамбур и другое богатое углеводами сырье. Производство спирта микробиологическим путем состоит из трех основных этапов: подготовительного — очистка сырья от примесей, приготовление солода или культур плесневых грибов; основного — разваривание крахмалистого сырья, осахаривание крахмала, сбраживание осахаренной массы, перегонка бражки и получение сырого спирта; завершающего — ректификация. Разваривание зерна или картофеля происходит с целью разрушения их клеточных стенок. В результате этого крахмал высвобождается и переходит в растворимую форму. В таком состоянии он намного легче осахаривается ферментами. Сырье обрабатывается паром при избыточном давлении 500 кпа. Когда разваренная масса выходит из варочного аппарата, сниженное давление приводит к образованию пара (из содержащейся в клетках воды). Подобное увеличение в объеме разрывает клеточные стенки и превращает зерно в однородную массу. На сегодняшний день разваривание крахмалосодержащего сырья производят одним из трех способов: периодическим, полунепрерывным или непрерывным. Наибольшую популярность получил непрерывный метод. Температура разваривания составляет 172 С, а продолжительность варки около 4 минут. Для получения более качественного результата исходное сырье рекомендуется измельчать. В процессе осахаривания в охлажденную массу добавляют солодовое молоко для расщепления крахмала. Активное химическое взаимодействие 17

18 приводит к тому, что продукт становится абсолютно пригодным для дальнейшего процесса сбраживания. В результате получается сусло, которое содержит 18% сухого сахара. Когда из массы делается проба на йод, то окрас сусла должен оставаться неизменным. Сбраживание сусла начинается при введении в осахаренную массу производственных дрожжей. Мальтоза расщепляется до глюкозы, которая в свою очередь сбраживается в спирт и диоксид углерода. Также начинают образовываться вторичные продукты брожения (эфирные кислоты и т.д.). Выделяющийся в процессе брожения диоксид углерода и пары спирта из бродильной установки поступают в специальные отсеки, где происходит отделение водно-спиртовой жидкости и диоксида углерода. Раствор, получаемый в результате брожения, содержит не более 15 % этанола, так как в более концентрированных растворах дрожжи нежизнеспособны. В качестве сырья для производства этилового спирта также используют отходы сахарного производства мелассу, виноградный сок и соки других плодов. Меласса представляет собой отход сахаропаточного или свеклосахарного производства собой вязкую темно-коричневую массу с неприятным запахом и вкусом и содержанием сухих веществ 75 80%. Сухие вещества представлены сахарами, безазотистыми соединениями, азотсодержащими и минеральными веществами. Основной сахар мелассы сахароза. Содержатся также 0,1-0,5% твердого сахара (смесь глюкозы и фруктозы) и 0,5-2% раффинозы. Получение спирта из мелассы включает стадии приготовления мелассного сусла, культивирования дрожжей, сбраживания мелассного сусла и брагоректификацию. Приготовление мелассного сусла заключается в его разбавлении водой (рассиропливании) и антисептировании. При антисептировании в разбавленную мелассу вносят крепкую соляную или серную кислоту для подкисления, хлорную известь как антимикробный агент. Также вносят питательные вещества: ортофосфорную кислоту или карбамид (источники фосфора, азота). При сильном инфицировании исходной мелассы проводят тепловую стерилизацию. К дрожжам, используемым для сбраживания мелассных растворов, представляют в основном те же требования, что и к растворам для производства спирта на крахмальных средах. Кроме того, они должны обладать способностью выдерживать высокие концентрации сухих веществ, содержащихся в мелассе, и более полно сбраживать раффинозу. В производстве широкое применение нашла раса Saccharomyces cerevisiae, а при использовании дрожжей хлебопекарных раса В (Венгерская). Дрожжи этих рас сбраживают сахарозу, глюкозу, фруктозу, раффинозу только на 1/3. При большом содержании раффинозы в мелассе недобор спирта может быть значительным. 18

19 В последние годы для сбраживания сусла свеклосахарной и тросниковой мелассы используют расу V-30. Она сбраживает раффинозу на 1/3, обладает высокой генеративной способностью, а получаемые прессованные хлебопекарные дрожжи лучшего качества, чем дрожжи расы В. Брожение мелассного сусла происходит в батарее последовательно соединенных ферментеров периодическим или непрерывным способами. Ферментеры представляют собой цилиндрические аппараты вместимостью м 3 с перемешивающими устройствами, змеевиками и барботерами для подвода воздуха. Выход спирта с 1 м 3 ферментера составляет 2 8 дал/сут. Из 1 т мелассы получают 66,5 дал спирта. Сырьем для получения этанола также может быть использован виноградный сок и соки других плодов. Для этого к раствору сока прибавляют немного сухих дрожжей, растертых с теплой водой. Наиболее оптимальная температура, при которой происходит спиртовое брожение С. Дрожжи растут и под влиянием фермента α- глюкозидозы, происходит ряд превращений в результате чего образуется спирт и выделяется диоксид углевода. Сырой спирт, получаемый на основном этапе производства, не может быть использован для пищевых и фармакопейных целей, так как содержит много вредных примесей — сивушных масел, метилового спирта, сложных эфиров. Вредные примеси образуются при сбраживании осахаренной массы. Метиловый спирт является продуктом распада пектина — метилового эфира полигалактуроновой кислоты, который содержится в растительных тканях. Сивушные масла, являющиеся смесью высших спиртов (амилового, изоамилового, изобутилового, пропилового, изопропилового и др.), образуются в результате дезаиминирования аминокислот, которые в свою очередь проявляются при гидролизе белков. Кроме того, высшие спирты могут быть продуктами превращения некоторых промежуточных продуктов спиртового брожения. К вредным примесям относятся также фурфурол и сложные эфиры (изомасляно-этиловый, изовалерианово-этиловый и др.). Последние образуются при взаимодействии этилового спирта, сивушных масел с органическими кислотами, являющимися побочными продуктами брожения. Многие примеси ядовиты, кроме того, они придают спирту неприятный запах, поэтому сырой спирт подвергают очистке — ректификации. Удаление вредных примесей осуществляется в процессе ректификации, основанном на разной температуре кипения этилового, метилового и высших спиртов, сложных эфиров. Кроме спирта-сырца и ректификованного этилового спирта спиртовая промышленность вырабатывает небольшое количество абсолютного спирта (содержание воды до 0,2 объемных %). Абсолютный спирт этиловый спирт, практически не содержащий воды. Он кипит при температуре 78,39 C, в то время как спирт-ректификат, содержащий не менее 4,43 % воды, кипит при 78,15 C. Удалить при помощи двойной перегонки последние 4-5% воды из спирта не удается, так как спирт образует с водой азеотропную смесь. Чтобы получить абсолютный спирт, азеотропную смесь надо освободить от 19

20 воды химическим способом. Получают абсолют перегонкой водного спирта при пониженном давлении в присутствии бензола. Смесь бензола с водой кипит при температуре, более низкой чем этанольно-водная, что дает возможность выделить отдельно компоненты. Также «крепкие» ректификаты получают и другими способами, например, спирт обезвоживают, т. е. обрабатывают веществами, реагирующими с водой или поглощающими воду, такими как негашёная известь CaO, алюминия этилат или прокалённый медный купорос CuSO 4. При использовании этих реагентов водно-спиртовую смесь кипятят. Также известен метод получения безводного спирта при перегонке водно-спиртовой смеси над натрием или калием металлическим. Имеются следующие сорта спирта: спирт-сырец, 93-95% крепости; ректификационный спирт, 95-96%, очищенный и почти без примесей; абсолютный спирт, 100; денатурированный спирт-сырец, к которому добавлены пиридиновые основания, метиловый спирт или сивушные масла. Государственная фармакопея описывает следующие спирты: безводный (абсолютный), применяющийся в качестве реактива и спирт этиловый медицинский. ТЕСТЫ ДЛЯ КОНТРОЛЯ САМОСТОЯТЕЛЬНОЙ РАБОТЫ 1. Назовите основной способ получения этанола для медицинских целей: A. выпариванием; B. синтетический; C. микробиологический; D. гидролизный; Е. химический. 2. Современная промышленная технология получения этилового спирта для медицинский целей включает следующие стадии: A. подготовка сырья, ферментация, брожение, ректификация; B. подготовка сырья, ферментация, брожение; C. подготовка сырья, брожение, ректификация; D. гидрирование уксусного альдегида, восстановление ацетальдегида водородом в присутствии катализатора; Е. ферментация, брожение, очистка. 3. Этиловый спирт микробиологическим путем помимо крахмалсодержащих продуктов на производстве также получают из углеводородсодержащего сырья, например, из мелассы, которая представляет собой: A. виноградный сок и соки других плодов; B. отходы сахарного производства; C. картофель; D. смесь зерновых культур; Е. фруктовые соки. 20

21 4. Одной из стадий получения спирта из зерновых культур является стадия разваривания зерна. С какой целью ее проводят? A. разрушения клеточных стенок; B. высвобождения крахмала; C. облегчения протекания ферментативных процессов; D. перехода крахмала в растворимую форму; Е. все верно. 5. Процесс ректификации это: A. возвращение в производство части ценных растворителей из отработанного сырья; B. разделение смеси взаимно смешивающихся жидкостей с близкой температурой кипения на индивидуальные компоненты; C. процесс смешивания спирта с водой; D. разведение абсолютного спирта водой; Е. процесс получения спирта-сырца. 6. С какой целью при очистке спирта процесс в установке ректификационной колонны проводят при сниженном давлении: A. для стабилизации разделяемой смеси; B. для увеличения выхода готового продукта; C. для снижения температуры кипения разделяемой смеси; D.для снижения потерь при производстве; Е. все перечисленные варианты. 7. С какой целью используются насадочные колонны, являющиеся одним из узлов ректификационной установки: A. охлаждения дистиллята; B.создания большей поверхности фазового контакта; C. конденсации дистиллята; D. сбора готового продукта; Е. подачи флегмы. 8. Какое вещество используется для обработки полученного ректификацией этанола для удаления летучих примесей: A. бензол; B. активированный уголь; C.натрий и калий металлический; D.меди сульфат; Е. негашёная известь 9. На производстве в процессе получения спирта различают этанол различных сортов. Какую крепость имеет спирт-ректификат: A. 40%; B.93-95%; C ,4%; D. 100%; Е. 70% 10. Для обезвоживания ректификата при получении абсолютного этилового спирта в качестве водоотнимающих средств используют: 21

22 А. бензол; B.натрий металлический; C. меди сульфат; D. калий металлический Е. все перечисленные варианты. РЕКОМЕНДУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА 1. Технологія ліків промислового виробництва : підруч. для студ. вищ. навч. закл. : в 2-х ч. / В. І. Чуєшов, Є. В. Гладух, І.В. Сайко та ін. 2-е вид., перероб. і доп. Х. : НФаУ: Оригінал, Ч с. 2. Фараджева Е.Д., Федоров В.А. Общая технология бродильных производств. М.: Колос, с. 3. Халаим А.Ф. Технология спирта. М.: Пищевая промышленность, с. ТЕМА 4. ПРОМЫШЛЕННОЕ ПРОИЗВОДСТВО ПРЕПАРАТОВ ИЗ СВЕЖИХ РАСТЕНИЙ. СОКИ. БАЛЬЗАМЫ. ЭЛИКСИРЫ. Цель: Изучить технологию получения лекарственных препаратов из свежих растений (соки, бальзамы, эликсиры), уметь оценивать их качество. Уметь рационально подбирать оборудование и составлять технологические схемы производства. ВОПРОСЫ ДЛЯ САМОСТОЯТЕЛЬНОЙ РАБОТЫ 1. Определение и классификация препаратов из свежего растительного сырья. 2. Преимущества и недостатки препаратов в форме соков, бальзамов и эликсиров. 3. Номенклатура фармакопейных бальзамов и эликсиров. 4. Товароведческий анализ растительного сырья, используемого при получении соков и лечебно-профилактических напитков 5. Пищевые (витаминные) соки. Технология производства и используемое оборудование. 6. Соки, получаемые из лекарственного растительного сырья. 7. Сгущённые соки. Технология производства и используемое оборудование. 8. Приготовление порошкообразных смесей для лечебно-профилактичесих напитков. 9. Консервирование соков. 10. Особенности состава бальзамов и эликсиров, их отличия от других фитохимических препаратов. 11. Технологический процесс производства бальзамов. 22

23 12. Особенности технологии эликсиров. 13. Контроль качества бальзамов и эликсиров. ИНФОРМАЦИОННЫЙ МАТЕРИАЛ Большинство современных фитохимических препаратов получают из высушенного растительного сырья. Во время сушки растений и дальнейшего их хранения многие лекарственные вещества подвергаются изменениям и разрушению под воздействием ферментативных процессов, кислорода воздуха и т.д. Поэтому в некоторых случаях целесообразно получение препаратов из свежих растений. Например, сок красавки оказывает более сильное действие, чем соответствующая доза атропина, так как в соке содержится фармакологически активный гиосциамин, частично превращающийся в процессе сушки растения в менее терапевтически активный рацемат атропин. Фитонцидное действие, как правило, оказывают лишь препараты из свежего растительного сырья. Лекарственные средства из свежего растительного сырья можно подразделить на две группы экстракционные препараты (фитонцидные препараты) и соки. Во Франции популярны алкоголатуры настойки из свежих растений, получаемые путём экстракции сырья 95% спиртом, способствующим свёртыванию плазмы клеток растений, что облегчает последующее извлечение из них активных веществ. В ряде стран применяют нитраты стабильные жидкие экстракты, получаемые в соотношении 1:1 из свежего растительного сырья с помощью 95% спирта. Соки занимают значительную часть ассортимента данной группы препаратов и, в зависимости от технологии производства, подразделяются на несгущенные или натуральные соки, сгущенные и сухие соки; в зависимости от используемого сырья овощные, фруктовые и соки лекарственных растений. Соки являются наиболее физиологически полноценной формой приема растительной пищи, в которой сохраняется максимальное количество неустойчивых, но необходимых организму физиологически активных веществ в их натуральном или малоизменённом виде. Соки могут использоваться как самостоятельные напитки, а также входить в состав лечебнопрофилактических препаратов. Промышленностью выпускаются соки из следующих видов растений: белладонны (Сукрадбел), наперстянки (Суккудифер), фейхоа (Сукфейсел), ландыша, подорожника, алоэ, коланхоэ, валерианы, дурмана, хвоща полевого, чистотела, водяного перца, чемерицы, мать-и-мачехи, крапивы и др. Технология производства несгущенных соков включает проведение следующих операций: измельчение и отжим свежего растительного сырья, а также консервирование. Для измельчения используют машины-волчки, вальцы или вальцевой электроплазмолизатор. Для отжима сока, помимо пресса, можно использовать центрифугу или центробежную соковыжималку. Причем, соки, полученные на центрифуге или соковыжималке лучше, чем соки, полученные при помощи пресса. Центрифужный сок готовится в 3-4 раза быстрее, меньше окисляется. Кроме того, такой сок содержит до 10 % 23

24 мякоти и является нектаром. В него переходит значительно больше активных веществ, и, следовательно, он биологически ценнее для организма. Для консервирования соков используют методы пастеризации и кипячения с последующим розливом сока в горячем виде. В некоторых случаях добавляют консерванты и антиоксиданты. Также используют вид специальной упаковки типа «Тетрапак». Схема производства сухих соков включает в себя следующие стадии: приготовление растительных экстрактов, концентрирование соков, агломерирование, купажирование, расфасовку и маркировку. Соки фильтруют, пастеризуют и сгущают в вакуум-выпарных аппаратах до концентрации масс %. Агломерирование осуществляют путем смешивания сахарного песка со смесью жидких компонентов, а затем осуществляют сушку на установке типа СПТ-100 в кипящем слое при температуре 50 С до влажности 2 %. Полученные гранулы многократно измельчают на дезинтеграторе до предельно однородного по структуре порошка, после чего купажируют в смесителе с сухими компонентами и ароматизаторами. Купажирование (франц. coupage) это смешение различных пищевых продуктов или их компонентов в определенных соотношениях для улучшения качества готового продукта, а также получения изделий определенного типа и состава. Среди суммарных растительных препаратов также особое место занимают фитопрепараты в форме бальзамов и эликсиров. Эликсиры (латинское elixirum, elixir от арабского эль иксир камень, философский камень ) жидкая лекарственная форма для перорального применения, представляющая собой прозрачную, часто окрашенную, смесь спиртоводных извлечений из растительного сырья с добавлением лекарственных веществ, сахаров и ароматизаторов. Бальзамы это природные вещества, содержащие главным образом эфирные масла и смолы, представляющие собой густые, смолистые жидкости с сильным специфическим ароматом, вытекающие при повреждениях коры деревьев или кустарников, быстро густеющие и высыхающие на воздухе. Бальзамы как готовая лекарственная форма могут применяться как наружно так и перорально. Бальзамы для наружного применения (латинское balsama ; греческое balsamon ароматическая смола) мази, содержащие ароматические соединения (масло эфирное, смола, бензойная и коричная кислоты, альдегиды и др.) и имеющие характерный «бальзамический» запах. Бальзамы для внутреннего применения экстракционные композиции, получаемые из пряно-эфиромасличного и смолосодержащего растительного сырья. Данные препараты представляют собой густые жидкости с достаточно высоким содержанием спирта (40-50%), ароматическим запахом и жгучим пряным вкусом. Дискуссионным может показаться вопрос о разграничении бальзамов пероральных и эликсиров, которые также применяются перорально, но и между ними есть различие. Эликсиры (как следует из их 24

25 определения) всегда прозрачны, пероральные бальзамы нет. Бальзамы и эликсиры благодаря их многокомпонентному составу обладают широким спектром фармакологического действия: противовоспалительное, общеукрепляющее, общетонизирующее, седативное, анальгетическое и др. До начала 20-го столетия копайский, перуанский, толутанский, канадский, ладанный, кедровый и другие бальзамы считались чудодейственными средствами при различных поражениях кожи, болезнях легких и верхних дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта. В настоящее время перуанский и толутанский бальзам внесены в Европейскую Фармакопею. Перуанский бальзам это темно-коричневая вязкая жидкость, выделенная из обожженных надрезанных стволов растения Myroxylon balsamum (L). Нерастворим в воде и жирных маслах, легко растворим в этаноле, содержит от 45 до 70% сложных эфиров, в основном бензилбензоат и коричнобензиловый эфир. Толутанский бальзам — живица, полученная из неповрежденных стволов растения Myroxylon balsamum — твердая, хрупкая масса красно-коричневого цвета с ванильным запахом, нерастворима в воде и петролейном эфире, легкорастворима в спирте. Содержит от 25 до 50% свободных или связанных ароматических кислот (преимущественно коричную). Один из природных бальзамов — это мед, в состав которого входит более 300 химических веществ. Широко известен также такой природный бальзам как мумие. Это вещество, содержащее более 25 микро- и макроэлементов (соли кальция, магния, фосфора, марганца, меди, свинца, олова, железа, серы, кобальта). Кроме того, мумие содержит смолы, камеди, белковые вещества, бензойную кислоту и ряд жирных кислот. В наши дни ассортимент лекарственных бальзамов и эликсиров постоянно расширяется благодаря внедрению в медицинскую практику ранее известных составов (бальзамы Биттнера, Маурера, Караваева, Вишневского и др.) и в связи с разработкой новых («Гастровитол», «Флора», «Фитулвент», «Грааль», бальзамические экстракционные масла и др.), эликсиры Демидовский, Алтайский, Кедровит, Клиофит. Ведущими методами качественного и количественного анализа для подобных многокомпонентных препаратов являются высокоэффективная жидкостная и газо-жидкостная хроматография (ВЭЖХ и ГЖХ), а также УФспектрофотометрия. ТЕСТЫ ДЛЯ КОНТРОЛЯ САМОСТОЯТЕЛЬНОЙ РАБОТЫ 1. Фитохимический цех предприятия осваивает выпуск препарата из свежего растительного сырья. Какие методы экстрагирования применяют при этом: A Мацерация 90% спиртом этиловым, бисмацерация; 25

26 B Перколяция, мацерация 70% спиртом; С Реперколяция, противоточное экстрагирование; D Экстрагирование в системе жидкость — жидкость, мацерация; E Вихревая экстракция, циркуляционное экстрагирование. 2. На фармацевтической фабрике изготовляют сок из свежего растительного сырья. Укажите, какую операцию проводят на стадии очистки сока. A Нагревание со следующим резким охлаждением; B Использование инертных газов; C Высаливание; D Колоночная хроматография; E Кристаллизация. 3. Фитохимический цех предприятия осваивает выпуск нового препарата. Подберите правильную технологическую схему получения сока из лекарственного растительного сырья: A. Измельчение сырья, прессование, вторичное измельчение, вторичное прессование, консервирование сока, очистка; B. Измельчение сырья, прессование, консервирование сока, очистка; C. Измельчение сырья, прессование, вторичное измельчение, вторичное прессование, очистка, консервирование сока; D. Измельчение сырья, прессование, очистка, консервирование сока; E. Измельчение сырья, прессование, консервирование сока. 4. При антацидных гастритах используют сок подорожника. Каким способом получают сок подорожника? A. Растворением концентратов; B. Экстрагированием; C. Сжиженными газами; D. Прессованием под высоким давлением; E. Мацерацией водным раствором этанола. 5. В фитохимическом цеху предприятия изготовляют соки свежих растений. Укажите, какую аппаратуру используют для измельчения растительного сырья: A. Траворезки; B. Машины-волчки, валки; C. Корнерезки; D. Шариковые мельницы; E. Дезинтегратор. 6. На фармацевтическом предприятии для изготовления грудного эликсира в реакторе с мешалкой растворяют рассчитанное количество густого или сухого экстракта. Укажите растение, из сырья которого изготовлен этот экстракт: A. Горицвет весенний; B. Алтей лекарственный; C. Термопсис ланцетовидный; D. Подорожник большой; 26

27 E. Солодка голая. РЕКОМЕНДУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА 1. Галстон А. Жизнь зеленого растения / А. Галстон, П. Девис, Р. Сэттер; пер. с англ.; под ред. Н.П. Воскресенской. — М.: Мир, с. 2. Державна Фармакопея України. — 1-е вид. Харків: РІРЕГ, с. 3. Молчанов Г.И. Интенсивная обработка лекарственного сырья. — М.: Медицина, с. 4. Надлежащая производственная практика лекарственных средств. Good manufacturing practice for medicinal products / Под ред. Н.А. Ляпунова, В.А. Загория, В.П. Георгиевского, Е.П.Безуглой; Межгос. комис. по стандарт. регистрации и контролю качества лекарств. К.: МОРИОН, с. 5. Пономарев В.Д. Экстрагирование лекарственного сырья. М.: Медицина, с. 6. Промышленная технология лекарств: [Учеб. в 2-х т]; под ред. проф. В.И. Чуешова. Х.: Основа; Изд-во УкрФА, с. 7. Технология и стандартизация лекарств: Сб. науч. трудов ГНЦЛС / под ред В.П. Георгиевского, Ф.А. Конева. Х.: ООО «PИРЕГ», с. 8. Технология лекарственных форм: В 2-х томах. Т.2. / Р.В. Бобылев, Г.П. Прядунова, Л.А Иванова и др., Под ред. Л.А. Ивановой. М.: Медицина, с. ТЕМА 5. ЭКСТРАКТЫ-КОНЦЕНТРАТЫ. МАСЛЯНЫЕ ЭКСТРАКТЫ. Цель: Изучить номенклатуру и технологию производства экстрактовконцентратов и масляных экстрактов. Уметь обосновывать выбор экстрагентов или их смесей, способов очистки и оборудования в производстве экстрактов-концентратов и масляных экстрактов. Научиться проводить контроль качества готового продукта согласно требованиям нормативной документации. ВОПРОСЫ ДЛЯ САМОСТОЯТЕЛЬНОЙ РАБОТЫ 1. Экстракты-концентраты: определение, характеристика. 2. Классификация экстрактов-концентратов. 3. Жидкие экстракты-концентраты: характеристика, технология производства, используемое оборудование. 4. Сухие экстракты-концентраты: характеристика, технология производства, используемое оборудование. 5. Масляные экстракты: определение, номенклатура, классификация, характеристика. 6. Экстрагенты, используемые при получении масляных экстрактов. 27

28 7. Способы получения масляных экстрактов. Используемое оборудование. 8. Стандартизация экстрактов-концентратов и масляных экстрактов. ИНФОРМАЦИОННЫЙ МАТЕРИАЛ Экстракты-концентраты это особая группа экстрактов, основное назначение которых заключается в том, чтобы служить исходным материалом для приготовления водных вытяжек настоев и отваров в условиях аптечного производства. Благодаря им, трудоемкие операции по получению настоев и отваров в аптеке, занимающие, с учетом остывания и процеживания, до 2 ч, сводятся к быстрому и простому растворению соответствующего экстрактаконцентрата в воде. По консистенции экстракты-концентраты могут быть жидкие и сухие. Технология получения экстрактов-концентратов ничем не отличается от технологии обычных жидких или сухих экстрактов, за исключением соотношений, в которых они готовятся, а также незначительных концентраций спирта, применяемого в качестве экстрагента. Вследствие этого, полученные с их помощью настои и отвары по составу биологически активных и сопутствующих веществ приближаются к водным извлечениям, полученным путем настаивания с горячей водой. Экстракты-концентраты имеют следующие преимущества: — хорошо растворяются в воде с образованием прозрачных растворов; — внедрение их в условиях аптеки ускоряет процесс приготовления фармацевтических препаратов (настоев и отваров); — их применение способствует повышению качества приготавливаемых настоев и отваров, т.к. они являются стандартизованными; — стойки и удобны при хранении и транспортировке; — их применение освобождает от необходимости хранения лекарственного растительного сырья. Однако, наряду с определенными преимуществами, применение экстрактов-концентратов имеет и отрицательные стороны: — сухие экстракты-концентраты гигроскопичны, при хранении склонны к отсыреванию, вследствие чего нарушается точность дозировки и затрудняется взвешивание. Для устранения этого недостатка и стабилизации экстрактов предложен способ микрокапсулирования с использованием в качестве оболочек производных целлюлозы, аэросила, т.е. пленкообразующих веществ; — настои, приготовленные из экстрактов-концентратов и конкретно из растительного сырья, часто имеют внешние различия по интенсивности окраски и степени прозрачности, в особенности настои из корня алтея и экстракта-концентрата алтея сухого (1:1). У больных эти различия вызывают сомнения в правильности приготовления лекарственных препаратов, поэтому при отпуске настоев, приготовленных из экстрактов-концентратов, рекомендуется делать на рецепте либо сигнатуре соответствующую пометку, чтобы при 28

29 повторении заказа на лекарственный препарат он мог быть приготовлен тем же методом, что и в первый раз. Жидкие экстракты-концентраты (Extracta fluida standartisata) готовят традиционно в соотношении 1:2, т.е. при приготовлении из них настоев или отваров вместо прописанного по рецепту количества лекарственного сырья берут двойное (по объему) количество концентрата, которое разбавляют соответствующим количеством воды. В качестве экстрагента при получении экстрактов-концентратов используют растворы спирта низких концентраций (20-40%), чтобы по составу экстрагируемых веществ приблизить эти извлечения к аптечным водным извлечениям. Как метод экстрагирования чаще всего применяют реперколяцию. Сухие экстракты-концентраты (Extracta sicca standartisata) получают упариванием жидких экстрактов и введением в их состав наполнителей: молочного сахара, декстрина либо их смеси в соотношении 1:1 либо 1:2, поэтому при изготовлении настоев и отваров из сухих концентратов вместо прописанного количества сырья берут равное или двойное (по массе) количество экстракта-концентрата и растворяют его в соответствующем объеме воды. Экстрагирование сырья проводится методом быстротечной реперколяции; сушка в вакуум-вальцовых сушилках. Наполнители (декстрин, молочный сахар или их смеси) вводят во время размола высушенного продукта. Фармацевтической промышленностью выпускаются следующие экстракты-концентраты: жидкие: валерианы 1:2, пустырника 1:2, горицвета 1:2; сухие: алтейного корня 1:1, горицвета 1:1, термопсиса 1:1, ландыша 1:1, наперстянки 1:1. Они максимально очищены, приближены по составу к водным извлечениям и стандартизованы по содержанию действующих веществ. К группе экстракционных фитопрепаратов отнесятся также масляные экстракты (Extracta oleosa), или медицинские масла (Olea medicata), представляющие собой извлечения из лекарственного растительного сырья, полученные с помощью масла как экстрагента. Ещё древние люди заметили, что масляные экстракты из лекарственных растений обычно эффективнее экстрактов на основе других растворителей. Этому явлению есть несколько объяснений. Во-первых, в отличие от других экстрактов (отвары, спиртовые настойки, сухие концентраты) усвоение масляного экстракта идет не только через кровь, а еще и через лимфатическую систему, потому что именно так усваиваются все жиры в организме. Во-вторых, для многих лекарственных веществ и витаминов масло хороший консервант, оно предохраняет вещества от прямого доступа кислорода и других окислителей, в масле практически не идут химические реакции между ингредиентами из растений, потому что нет диссоциации (а 29

30 растительные экстракты содержат целый ряд компонентов, которые работают синергически). Масло восстанавливает микроциркуляцию в секреторных канальцах, помогает выводу токсинов. В масло из растений переходят очень сложные вещества полициклического и полифенольного строения, которые обладают очень сильными биологически активными свойствами. Для экстракции лекарственного растительного сырья применяют растительные масла: персиковое, абрикосовое, подсолнечное, соевое, арахисовое, оливковое, кунжутное. Масляные извлечения из растительного сырья получают двумя способами: 1. Непосредственное экстрагирование сырья маслом. 2. Предварительное экстрагирование сырья органическим растворителем с последующим переводом извлеченных веществ в масло. Для получения масляных экстрактов чаще всего применяют мацерацию, противоточное экстрагирование, циркуляционное экстрагирование сжиженными газами и органическими растворителями. Номенклатура масляных экстрактов невелика и включает следующие наименования: 1) масляный экстракт белены (Oleum Hyoscyami); 2) масляный экстракт дурмана (Oleum Stramonii); 3) масляный экстракт зверобоя (Oleum Hyperici); 4) масляный экстракт сушеницы (Oleum Gnaphalii); 5) масляный экстракт шиповника — каротолин (Carotolinum); 6) масляный экстракт облепихи (Oleum Hippophae). Масляные экстракты белены и дурмана применяют в форме линиментов как болеутоляющие средства при невралгических и ревматических болях. Масляный экстракт зверобоя используют при изготовлении мазей, применяемых при перевязке ран или для втираний. Масло сушеницы и каротолин применяют путем накладывания на пораженные участки тканей салфеток, пропитанных указанными маслами. Масляные экстракты выпускают во флаконах вместимостью 50, 100 и 250 мл. Хранят в прохладном, защищенном от света месте при температуре не выше 20 С. Экстракты контролируют по следующим показателям: описание, качественное и количественное определение действующих веществ, относительная плотность (для масляных экстрактов), содержание растворителя (спирта), влаги, тяжелых металлов, микробиологическая чистота. ТЕСТЫ ДЛЯ КОНТРОЛЯ САМОСТОЯТЕЛЬНОЙ РАБОТЫ 1. При анализе сухого экстракта-концентрата термопсиса установлено завышенное содержание действующих веществ, влажность 5%. Как поступить в данном случае: A. Разбавить до нормы лактозой; B. Разбавить спиртом или водой до нормы; C. Досушить под вакуумом; 30

31 D. Досушить до нормы, потом прибавить рассчитанное количество лактозы; E. Забраковать серию. 2. Фитохимический цех предприятия изготавливает экстракционные препараты. В каком соотношении готовят жидкие экстрактыконцентраты? A. 1:1; B. 1:2; C. 1:5; D. 1:10; E. 1: На фармацевтическом предприятии изготавливают экстрактыконцентраты. Укажите, в каком соотношении готовят сухие экстракты-концентраты: A. 1:1; B. 1:2; C. 1:5; D. 1:10; E. 1: В фитохимическом цеху предприятия изготавливают экстракционные препараты. Укажите, с какой целью применяют экстрактыконцентраты: A. Для быстрого приготовления настоев и отваров в аптечной практике; B. Как готовые лекарственные средства; C. Для приготовления настоек; D. Для приготовления густых экстрактов; E. Для приготовления сухих экстрактовю. 5. Для получения экстрактов-концентратов используют в качестве экстрагента: A. Воду очищенную; B. Спирт этиловый 95%; C. Спирт этиловый 20-40%; D. Этиловый эфир; E. Хлороформную воду. 6. Фармацевтическое предприятие изготавливает экстракт-концентрат ландыша сухой, в котором состав действующих веществ превышает норму. Какие вещества используются для разведения экстракта? A. Пектин, глюкоза; B. Спирт этиловый; C. Сахар молочный, глюкоза; D. Вода очищенная; E. Сахар, натрия хлорид. 7. Сколько объемных частей жидкого экстракта-концентрата получают из одной весовой части лекарственного растительного сырья? A. 2,0; 31

32 B. 0,5; C. 1,0; D. 10,0; E. 5,0. 8. Для приготовления масла шиповника в промышленных условиях в качестве сырья используют: A. Сухие семена плодов шиповника, освобожденных от мякоти; B. Свежие плоды шиповника; C. Сухие целые плоды шиповника; D. Сухие измельченные плоды шиповника; E. Плоды и цветы шиповника. 9. На фармацевтическом предприятии изготавливают масляные экстракты. Укажите, в каком соотношении их готовят: A. 1:10; B. 1:1; C. 1:2; D. 1:5; E. 1:20. РЕКОМЕНДУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА 1. Промышленная технология лекарств: [Учеб. в 2-х т.]; под ред. проф. В.И. Чуешова. Х.: Основа; Изд-во УкрФА, с. 2. Державна Фармакопея України. — 1-е вид. Харків: РІРЕГ, с. 3. Технология и стандартизация лекарств: Сб. науч. трудов ГНЦЛС / под ред. В.П. Георгиевского, Ф.А. Конева. Х.: ООО «PИРЕГ», с. 4. Технология лекарственных форм: В 2-х томах. Т.2. / Р.В. Бобылев, Г.П. Прядунова, Л.А Иванова и др., Под ред. Л.А. Ивановой. М.: Медицина, с. 5. Гончаренко Г.К. Экстракция лекарственных веществ из растительного сырья. Х., с. ТЕМА 6. ПРОМЫШЛЕННОЕ ПРОИЗВОДСТВО ОРГАНОПРЕПАРАТОВ. БИОГЕННЫЕ СТИМУЛЯТОРЫ. ГОРМОНЫ. ФЕРМЕНТЫ. Цель: Изучить производство препаратов органопрепаратов и биогенных стимуляторов, используемое оборудование, уметь оценивать их качество. ВОПРОСЫ ДЛЯ САМОСТОЯТЕЛЬНОЙ РАБОТЫ 1. Классификация органопрепаратов, полученных из животного сырья. 2. Методы консервации и подготовки животного сырья в производстве органопрепаратов. 32

33 3. Особенности экстрагирования БАВ из животного сырья. 4. Способы очистки, используемые при получении высокоочищенных органопрепаратов. 5. Теоретические основы биостимуляции растительного и животного сырья. 6. Факторы, вызывающие образование биостимуляторов. 7. Биогенные стимуляторы, получаемые из JIPC, особенности их технологии. 8. Особенности технологии производства биогенных стимуляторов, получаемых из животного сырья. 9. Препараты биогенных стимуляторов минерального происхождения, особенности их технологии. 10. Стандартизация препаратов биогенных стимуляторов. ИНФОРМАЦИОННЫЙ МАТЕРИАЛ Органопрепараты препараты получаемые из органов и тканей растений и животных, действующими веществами которых являются продукты физиологического обмена, содержащиеся или накапливающиеся в органах, тканях и биологических жидкостях организма (гормоны, ферменты, витамины, биогенные стимуляторы и другие БАВ). Несмотря на то, что большинство органопрепаратов выпускаемых за рубежом производятся путем химического синтеза и методами генной инженерии, в нашей стране органы и ткани растительного или животного происхождения остаются важным сырьевым источником. Для получения органопрепаратов используют свежее или высушенное растительное сырье, продукты мясоперерабатывающей промышленности (поджелудочная железа, слизистые оболочки кишечника свиней, сычуги крупного рогатого скота, молочных телят, семенники половозрелых животных). Животное сырье неустойчиво при хранении и транспортировке, поэтому его консервируют следующими методами: погружением в спирт или ацетон; засаливанием с помощью натрия хлорида или его концентрированного раствора; замораживанием. На эндокринных заводах органопрепараты получают: — в виде высушенных органов и тканей; — в виде экстракционных препаратов; — в виде индивидуальных максимально очищенных препаратов (МОП) парентерального значения. Общая схема получения органопрепаратов из сырья животного происхождения включает следующие операции: замораживания или консервирования сырья (спиртом, ацетоном, засаливание натрий хлоридом или его концентрированным раствором); подготовку сырья (размораживание, мойка, механическое удаление посторонних тканей и жира); 33

34 измельчение сырья до фарша и обезжиривание органическими растворителями; сушку сырья в вакуум-сушильных шкафах при температуре не выше 40 С; измельчение сухой обезжиренной массы в фарфоровых шаровых мельницах (при получении препаратов высушенных желез или тканей); экстракция (при получении экстракционных органопрепаратов) очистку вытяжки-сырца и глубокую очистку (при получении индивидуальных МОП парентерального назначения). далее в соответствии с получаемой ЛФ. Особую группу препаратов составляют биогенные стимуляторы. Тканевая терапия, или лечение биологическими стимуляторами, представляет собой новый принцип лечебной медицины. Начало ему положено академиком-офтальмологом В.П. Филатовым. Согласно его учению, отделённые от организма животные или растительные ткани при воздействии на них неблагоприятных условий, подвергаются биохимической перестройке, вырабатывая особый класс веществ «биогенные стимуляторы» (возбудители). Из факторов, способствующих образованию биогенных стимуляторов выделяют низкую температуру (2-4 о выше нуля), хранение их в темноте, воздействие химических агентов, повышенная температура, травматические повреждения, облучение рентгеновскими и ультрафиолетовыми лучами, влияние токсических доз некоторых веществ, интенсивная мышечная работа. Биогенные стимуляторы, будучи введёнными в организм (путём пересадок консервированных тканей или инъекций экстрактов), активируют в нём жизненные процессы, благодаря чему повышаются биологические функции организма, а в случае возникновения болезни сопротивляемость и регенеративные свойства организма. Тканевые препараты, повышая неспецифическую резистентность организма, в отличие от других препаратов подобного действия, не обладают кумулятивными и анафилактическими свойствами, не вызывают привыкания и усиливают антитоксическую функцию печени. Безвредность препаратов биогенных стимуляторов подтверждается также отсутствием тератогенных, эмбриотоксических и канцерогенных проявлений. В настоящее время созданы большие мощности поточного промышленного выпуска всей номенклатуры препаратов биогенных стимуляторов, которые в зависимости от источника получения подразделяют на препараты растительного, животного и минерального происхождения. К биостимуляторам растительного происхождения относят: экстракт алоэ жидкий (готовят из биостимулированных листьев алоэ древовидного), водный экстракт алоэ жидкий, экстракт алоэ жидкий для инъекций (водный экстракт из свежих или высушенных листьев алоэ), таблетки алоэ, линимент алоэ, сок алоэ, препарат Биосед (водный экстракт из биостимулированной свежей травы очитка большого). 34

35 К биостимуляторам животного происхождения относятся следующие препараты: стекловидное тело, взвесь плаценты для инъекций; экстракт плаценты для инъекций; амниоцен; амниоцен для инъекций; полиобиолин; хонсурид; румалон; плазмол; спленин; солкосерил; актовегин; апилак; прополис; аэрозольный препарат «Пропосол»; мазь «Пропоцеум»; настойка прополиса; цветочная пыльца. Номенклатура препаратов минерального происхождения включает: пелоидин; гумизоль; ФиБС для инъекций; торфот; вулнузан. Для стандартизации биогенных стимуляторов используются такие тесты: дрожжевой нефелометрический тест; определение бродильной энергии; определение биологической активности препарата по усилению регенерации эпителия роговицы изолированного глаза лягушки; тест на фагоцитарную активность; определение окисляемости и рн растворов. Гормоны — БАВ разной химической природы, образующиеся специализированными клетками желез внутренней секреции, которые выделяются непосредственно в кровь, лимфу и регулируют обмен веществ и физиологические функции организма. Чаще всего гормоны и гормональные препараты классифицируют по химической структуре: Гормоны белковой природы: простые (инсулин, пролактин, гормон роста) и сложные (фолотропин, лютропин, тиротропин) белки. Гормоны пептидной природы: глюкоген, кальцитонин, соматостатин, вазопрессин, окситоцин. Гормоны липоидной природы (стероидные гормоны): кортикостероиды, андрогены-эстрогены, простагландины. Парагормоны, тканевые гормоны: гастрин, гепарин. По характеру действия гормоны разделяют на пусковые (тропные факто- ры, гормоны ЦНС) и исполнительные (гормоны периферических желез). Препараты гормонов поджелудочной железы. Инсулин для инъекций, Суинсулин, Суспензия инсулин-протамина для инъекций, Суспензия цинкинсулина аморфного для инъекций, протамин цинк-инсулин для инъекций. Препараты гормонов щитовидной железы: Тиреоидин, Трийодтиронина гидрохлорид. Препараты гормонов гипофиза: Кортикотропин для инъекций, Тиротропин, Лактин, Адипозин. Препаратпы гормонов надпочечников: Адреналина гидрохлорид, Адреналина гидротартрат, Кортизона ацетат, Гидрокортизон, Преднизолон, Метилпреднизолон, Дексаметазон, Синафлан. К препаратам неспецифического действия относят: пантокрин жидкий спиртовый (50%) экстракт из пантов марала и пятнистого оленя; рантарин 40% спиртовый экстракт из пантов северного оленя; витогепат водный очищенный экстракт их свежей печени крупного рогатого скота. Ферменты биологические катализаторы белковой природы, которые синтезируются в клетках живых организмов, ускоряют и координируют биохимические реакции обмена веществ. 35

36 В зависимости от типа химической реакции, которую катализирует тот или иной фермент, выделяют шесть классов ферментов: оксидоредуктазы, трансферазы, гидролазы, лиазы, изомеразы и лигазы (синтетазы). Сырьем для экспериментального и промышленного получения ферментов являются, главным образом, биологический материал микроорганизмы, ткани растений и животных. Перечень ферментов из сырья животного присхождения включает препараты: — ферментов слизистой оболочки желудка (пепсин, Ацидин-пепсин, Абомин, сок желудочный натуральный; — ферменов поджелудочной железы (панкреатин, дезоксирибонуклеаза, Рибонуклеаза аморфная, Химотрипсин кристаллический, Трипсин кристаллический, Пантрипин); — ферментов из семенников (Ронидаза, Лидаза). К препаратам из сырья растительного происхождения относятся: Папаин, Химопапаин, Фицин, Бромелин, Кислая фосфатаза, Пероксидаза, Нигедаза, Уреаза и др. На основе процессов микробиологического синтеза выпускают ферменты амилоризин и амилосубтилин. ТЕСТЫ ДЛЯ КОНТРОЛЯ САМОСТОЯТЕЛЬНОЙ РАБОТЫ 1. Препарат, который получают из грязи Куяльницкого лимана с добавлением кумариновой и коричной кислоты имеет название: А. Биосед B. Пелоидин C. Пелоидодистиллят для инъекций D. ФИБС E. Гумизоль 2. Фитохимический цех предприятия изготавливает биогенные стимуляторы из разных видов сырья. Укажите препараты биогенных стимуляторов, которые получают из минеральных источников. A. Пелоидин, гумизоль, торфот, ФИБС для инъекций B. Экстракт алоэ жидкий, линимент алоэ, сок алоэ, биосед C. Стекловидное тело, взвесь плаценты для инъекций, плазмол, солкосерил D. Экстракт алоэ жидкий, линимент алоэ, плазмол E. Пелоидин, гумизоль, торфот, плазмол, солкосерил 3. Фитохимический цех предприятия изготвливает биогенные стимуляторы из разных видов сырья. Укажите препараты биогенных стимуляторов животного происхождения. A. Стекловидное тело, взвесь плаценты для инъекций, плазмол, солкосерил B. Экстракт алоэ жидий, линимент алоэ, сок алоэ, биосед C. Пелоидин, гумизоль, торфот, ФИБС для инъекций D. Экстракт алоэ жидий, линимент алоэ, плазмол E. Пелоидин, гумизоль, торфот, плазмол, солкосерил 4. Фитохимический цех предприятия изготавливает биогенные 36

37 стимуляторы из разных видов сырья. Укажите препараты биогенных стимуляторов растительного происхождения. A. Стекловидное тело, взвесь плаценты для инъекций, сок алоэ, биосед B. Экстракт алоэ жидкий, пелоидин, сок алоэ, биосед C. Пелоидин, гумизоль, торфот, ФИБС для инъекций D. Экстракт алоэ жидкий, линимент алоэ, сок алоэ, биосед E. Пелоидин, гумизоль, торфот, плазмол, солкосерил 5. На фармацевтической фабрике изготовляют органопрепараты. Какое оборудование следует использовать для измельчения органов животных? A. Механизированные мясорубки типа волчок B. Барабанные пулевые мельницы C. Валковые дробилки D. РПА E. Дисмембратор 6. Фитохимический цех предприятия изготавливает биогенные стимуляторы из лекарственного растительного сырья. Какие условия необходимо создать, чтобы в изолированных тканях растений начали вырабатываться биогенные стимуляторы? A. Повышенная температура воздуха С, темное место B. Яркий свет, разрежение (600 мм.рт.ст.) C. Сниженная температура воздуха 2-6 С, темное место D. Повышенная влажность воздуха, повышенная температура воздуха E. Сниженная влажность воздуха, повышенная температура 7. На фармацевтическом предприятии выпускают гормональные препараты. Укажите, из какого сырья получают инсулин: A. Передняя часть гипофиза B. Поджелудочная железа крупного рогатого скота и свиней C. Щитовидная железа D. Кора надпочечников E. Задняя доля гипофиза 8. Пантокрин это спиртовая вытяжка из не окостенелых измельченных рогов: A. Антилопы B. Козы C. Овцы D. Марала E. Коровы РЕКОМЕНДУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА 1. Дегтяренко Т.В. Иммунокорегирующее действиет тканевых препаратов различного происхождения // Офтальмологический журнал С Дегтяренко Т. В., Мокулъкин Р. Ф. Биогенные стимуляторы и иммунореактивность. Одесса, с. 3. Теория и практика производства лекарственных препаратов прополиса/а. 37

38 И. Тихонов, Т. Г. Ярных, В. П. Черных, И. А. Зупанец, С. А. Тихонова// Х.: Основа, с. 4. Державна Фармакопея України / Державне підприємство Науково- Експертний фармакопейний центр. 1-е вид.-х.:рірег, с. 5. Промышленная технология лекарств: учеб. в 2-х т. Т. 2 / В.И. Чуешов, Н.Е. Чернов, Л.Н. Хохлова и др.; Под ред. проф. В.И. Чуешова. Х.: Основа; Изд-во УкрФА, с. ТЕМА 7. НОВОГАЛЕНОВЫЕ ПРЕПАРАТЫ Цель: Изучить технологию и оборудование для производства новогаленовых препаратов. Уметь: рационально подбирать оборудование; составлять аппаратурную и технологическую схемы производства; проводить контроль качества, упаковку и маркировку готового продукта. ВОПРОСЫ ДЛЯ САМОСТОЯТЕЛЬНОЙ РАБОТЫ 1. Новогаленовые препараты (НГП): определение, основные характеристики. 2. Чем отличаются галеновые препараты от новогаленовых. Примеры галеновых препаратов, 3. Методы очистки, используемые в производстве новогаленовых препаратов. 4. Сущность метода диализа, электродиализа, высаливания, спиртоочистки. 5. Жидкостная экстракция как метод очистки. Оборудование для жидкостной экстракции, применяемое в фармации. Особые требования к нему. 6. Методы сорбции. Их физический смысл. 7. Стадии производства новогаленовых препаратов. 8. В каких лекарственных формах выпускают максимально очищенные препараты (МОП)? 9. Методы стандартизации МОП. 10. Какие способы экстрагирования из сырья применяют в производстве МОП? Какие используют при этом экстрагенты? ИНФОРМАЦИОННЫЙ МАТЕРИАЛ Новогаленовые или максимально очищенные препараты (МОП) — это группа фитопрепаратов, содержащих в своем составе комплекс действующих веществ в их нативном (природном) состоянии, максимально освобожденных от балластных веществ. В отличие от галеновых препаратов (настойки, экстракты), новогаленовые препараты проходят максимальную очистку с целью выделения суммы действующих веществ и характеризуются практически 38

39 полным отсутствием сопутствующих, повышенной стабильностью и меньшим побочным действием, что в свою очередь отражается на силе и избирательности фармакологического действия и приближает данную группу препаратов к химически чистым веществам. Кроме всего прочего, последний фактор обуславливает возможность применения данной группы препаратов в форме инъекций. Производство новогаленовых препаратов характеризуется резко выраженным индивидуальным подходом, обусловленным характером исходного лекарственного растительного сырья, свойствами действующих и сопутствующих веществ, характером получаемого препарата. Поэтому технологическая схема их получения может быть намечена в самых общих чертах; экстрагирование растительного сырья, очистка вытяжки, выпаривание, сушка, стандартизация, получение лекарственных форм. При экстрагировании растительного сырья особое внимание уделяют выбору экстрагента и метода экстрагирования. Экстрагент подбирают экспериментально с учетом избирательности (селективности), по принципу максимального и в минимальные сроки извлечения действующих веществ и минимального сопутствующих. Наряду с наиболее широко применяемыми экстрагентами (этанол, вода) используют водные растворы кислот, солей, смеси этанола с хлороформом или хлористым метиленом и др. Из методов экстрагирования МОП часто применяют противоточную экстракцию, мацерацию с циркуляцией экстрагента или механическим перемешиванием (при работающей мешалке), циркуляционное экстрагирование (если используют легко летучие экстрагенты). Очистка извлечений от балластных веществ проводится щадящими методами. к которым относятся денатурация, высаливание, спиртоочистка, диализ и электродиализ, сорбция, жидкостная экстракция, смена растворителя, хроматография и др. Денатурация необратимый процесс разрушения высокомолекулярных соединений происходящий в результате воздействия нагрева, УФ-радиации, ультразвука. Высаливание обработка вытяжек содержащих высокомолекулярные природные соединения (белки, камеди, пектины) насыщенными растворами сильных электролитов приводящая к выпадению осадка. Это происходит потому, что ионы электролита гидратируются, отнимая воду у молекул биополимера. При этом исчезает гидратный слой у молекул биополимера, происходит слипание частиц и выпадение осадка. Спиртоочистка. Механизм спиртоочистки аналогичен механизму высаливания. Спирт является сильно гидрофильным веществом, при добавлении к водному раствору биополимеров он отнимает у их молекул защитную гидратную оболочку и при этом сам гидратируется. Диализ процесс основанный на свойствах молекул биополимеров, имеющих большие размеры, не проходить через полупроницаемые мембраны, в то время, как молекулы меньших размеров проходят через них свободно. Для диализа используют пленки из желатина, целлофана, коллодия, 39

40 нитроцеллюлозы. Диализ ускоряется при повышении температуры, увеличении площади диализа и приложении электрического тока (электродиализа). Сорбция процесс поглощения газов, паров или растворенных веществ твердыми и жидкими поглотителями. Различают несколько видов сорбции адсорбцию, абсорбцию и хемосорбцию. Адсорбция — поглощение вещества на поверхности сорбента. Абсорбция — поглощение вещества всем объемом твердой или жидкой фазы. Абсорбция имеет место при получении эфирных масел анфлеражем цветов — жир всем своим объемом абсорбирует эфирное масло из сырья в закрытом сосуде. Хемосорбция — поглощение веществ с образованием химических соединений. К хемосорбции относится ионный обмен. В производстве новогаленовых препаратов чаще используется адсорбция, чем абсорбция. Жидкостная экстракция является диффузионным процессом, при котором одно или несколько растворенных веществ извлекаются из одной жидкости с помощью другой нерастворимой или ограничено растворимой в первой. Смена растворителя состоит в экстрагировании неполярным или малополярным (органическим) растворителем гидрофобных веществ (хлорофила, смол) вместе с действующими (сердечные гликозиды). Из вытяжки удаляют отгонкой экстрагент и добавляют к небольшому остатку воду. Затем удаляют отгонкой остатки органического растворителя. При этом гидрофобные вещества, нерастворимые в воде (хлорофилл, смолы и др.) выпадают в осадок и их удаляют фильтрованием или центрифугированием. Ряд НГП (адонизид, лантозид, дигален-нео, коргликон, эрготал) являются официнальными и включены в ГФ X. Самую большую группу составляют препараты, содержащие сердечные гликозиды. Отдельные НГП препараты получают из ЛРС, содержащего алкалоиды, флавоноиды, полисахариды и другие действующие вещества. Приводим номенклатуру новогаленовых препаратов: Адонизид (Adonisidum) получают из травы адониса весеннего (горицвета или черногорки) (Adonis vernalis. L). Кардиотоническое средство. Применяют per os. Адонизид-концентрат с активностью ЛЕД в 1 мл используют для производства препарата «Кардиовален». «Сухой адонизид» получают дополнительной очисткой адонизида концентрата. Биологическая активность препарата ЛЕД в 1 г. Применяют для приготовления таблеток. Активность одной таблетки ЛЕД. Лантозид (Lantosidum) получают из наперстянки шерстистой. Препарат выпускают во флаконах-капельницах по 15 мл. Применяют в амбулаторной практике для поддерживающей терапии при хронической недостаточности кровообращения. 40

41 Коргликон (Corgliconum) получают из травы ландыша майского. Плантаглюцид (Plantaglucidum) получают из листьев подорожника большого. Выпускается в виде гранул. Применяют для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки при нормальной или пониженной кислотности. Мукалтин (Mucaltinum) — препарат, содержащий смесь полисахаридов (сухую слизь) из травы алтея лекарственного. Выпускают в виде таблеток. Применяют в качестве отхаркивающего средства при острых и хронических заболеваниях верхних дыхательных путей. Фламин (Flaminum) — препарат, содержащий сумму флавоноидов (флавонол, флавон и флавонон) бессмертника песчаного. Применяют как желчегонное и противовоспалительное средство. Ликвиритон (Liquiritonum) препарат, содержащий сумму флавоноидов из корней и корневищ солодки уральской или солодки голой. ТЕСТЫ ДЛЯ КОНТРОЛЯ САМОСТОЯТЕЛЬНОЙ РАБОТЫ 1. Фармацевтическое предприятие производит новогаленовые препараты. Укажите, при получении которого из них используют циркуляционный аппарат типа Сокслет? A Адонизид B Дигоксин С Коргликон D Лантозид E Целанид 2. При производстве максимально-очищенных препаратов используются специфические методы очистки вытяжек. Укажите метод, который относится к высаливанию: A Диализ B Процесс действия на выдержку нагревания С Действие насыщенных растворов сильных электролитов D Действие УФ-излучения E Ультразвуковая обработка 3. При производстве максимально-очищенных препаратов используется очистка вытяжки методом жидкостной экстракции, которая представляет собой: A Процесс действия ультразвука B Нагревание С Процесс действия электролитов D Диализ E Процесс извлечения веществ из одной жидкости посредством другой, не смешивающейся с первой 4. Фитохимический цех предприятия производит максимальноочищенные препараты. При этом используются специфические методы очистки вытяжки. На чем основан метод диализа: 41

42 A На свойстве молекул биополимеров не проходить через полупроницаемые мембраны B На извлечения веществ из одной жидкости посредством другой, не смешивающейся с первой С На действии на вытяжку нагревания D На действии электролита E На процессе поглощения газов 5. При очистке новогаленовых препаратов одним из методов является высаливание. В чем заключается механизм этого метода: A В дегидратации молекул биополимеров B В диффузионном процессе извлечены веществ С В задержке биополимеров полупроницаемой мембраной D В поглощении растворимых солей сорбентами E В образовании солевых форм ионитов 6. Фитохимический цех предприятия производит препараты разных групп. Определите, для какого препарата подобранны: экстрагент 95 частей хлороформа и 5 частей этилового спирта; оборудование аппарат Сокслета, котел с паровой рубашкой, вакуум выпарной аппарат, седиментатор, нутч-фильтр: A Плантаглюцид B Адонизид C Жидкий экстракт алоэ D Лантозид E Густой экстракт солодки 6. Назовите наиболее весомое отличие новогаленовых препаратов от галеновых: A. содержание суммы действующих веществ; B. возможность парентерального введения препаратов; C. использование для извлечения водных растворов этанола; D. использование адсорбционных методов очистки; E. использование противоточного экстрагирования. 7. Фармацевтическое предприятие выпускает препарат «Коргликон». Укажите сырье для его получения: A. кора крушины; B. трава полыни; C. корень одуванчика; D. листья подорожника; E. трава ландыша майского. 8. Фитохимический цех предприятия производит препараты разных групп. Определите, для какого препарата подобран экстрагент — 95 частей хлороформа и 5 частей этилового спирта; и оборудование — аппарат Сокслета, котел с паровым обогревом, вакуум-выпарной аппарат, седиментатор, нутч-фильтр: A. Адонизид. B. Плантаглюцид. 42

43 C. Жидкий экстракт алоэ. D. лантозид. E. Густой экстракт солодки. 9. Фитохимический цех предприятия изготовляет экстракционные препараты. Укажите, для какого препарата подобрано: экстрагент вода; оборудование экстрактор с паровой рубашкой, роторно-пленочный выпарной аппарат или пенный испаритель, пресс-фильтр, нутч-фильтр, вакуум-сушильный шкаф, шаровая мельница: A. Густой экстракт солодки B. Плантаглюцид C. Жидкий экстракт алоэ D. Лантозид E. Адонизид РЕКОМЕНДУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА 1. Аксельруд Г.А. Массообмен в системе твердое тело-жидкость. Львов: Изд. ЛГУ, С Галстон А. Жизнь зеленого растения / А. Галстон, П. Девис, Р. Сэттер; пер. с англ.; под ред. Н.П. Воскресенской. — М.: Мир, с. 3. Державна Фармакопея України / Державне підприємство Науковоекспертний фармакопейний центр. 1-е вид. Х.: РІРЕГ, с. 4. Кивман Г.Я. Проблемы нормирования микробиологической чистоты лекарственного растительного сырья / Г.Я. Кивман, Т.А. Шуб, В.С. Чудаева // Хим.-фарм. журн С Молчанов Г.И. Интенсивная обработка лекарственного сырья. — М.: Медицина, с. 6. Муравьев И.А. Некоторые вопросы моделирования экстракторов и изучение режима их работы. В кн.: Лекарственные вещества / И.А. Муравьев, Ю.Г Пшуков; Под ред. Г.Н. Дорофеенко. Ростов-на-Дону: ГУ Ростова-на-Дону, С Надлежащая производственная практика лекарственных средств. Good manufacturing practice for medicinal products / Под ред. Н.А. Ляпунова, В.А. Загория, В.П. Георгиевского, Е.П.Безуглой; Межгос. комис. по стандарт. регистрации и контролю качества лекарств. К.: МОРИОН, с. 8. Пономарев В.Д. Экстрагирование лекарственного сырья. М.: Медицина, с. 9. Промышленная технология лекарств: [Учебник. В 2-х т. Том 2 / В.И. Чуешов, Н.Е. Чернов, Л.Н. Хохлова и др.]; Под ред. проф. В.И. Чуешова. Х.: Основа; Изд-во УкрФА, с. 10. Технология и стандартизация лекарств: Сб. науч. трудов ГНЦЛС / под ред В.П. Георгиевского, Ф.А. Конева. Х.: ООО «PИРЕГ», с. 43

44 ТЕМА 8. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ РАСТВОРЫ, СИРОПЫ, АРОМАТНЫЕ ВОДЫ, ЭФИРНЫЕ МАСЛА. Цель: изучить технологические особенности получения фармацевтических растворов, сиропов, ароматных вод, эфирных масел. Ознакомиться с основным технологическим оборудованием, упаковочными материалами и маркировкой продукции. ВОПРОСЫ ДЛЯ САМОСТОЯТЕЛЬНОЙ РАБОТЫ 1. Характеристика фармацевтических растворов. 2. Методы растворения и их классификация 3. Характеристика растворимости согласно ГФУ 4. Сиропы. Классификация сиропов. 5. Номенклатура вкусовых и лекарственных сиропов. Назначение сиропов. 6. Требования, предъявляемые к сырью для приготовления сиропов? 7.Характеристика, назначение и номенклатура ароматных вод. 8. Способы получения ароматных вод. 9. Теоретические основы процесса перегонки эфирных масел с водяным паром. 10. Аппаратура, применяемая для получения ароматных вод. 11. Технология получения горько-миндальной воды. Исследование ее качества и хранение. 12. Эфирные масла. ИНФОРМАЦИОННЫЙ МАТЕРИАЛ Растворы жидкие гомогенные системы, состоящие из растворителя и одного или нескольких компонентов, распределенных в нем в виде ионов или молекул. Медицинские растворы отличаются большим разнообразием свойств, состава, способов получения, применения и занимают промежуточное положение между химическими соединениями и механическими смесями. От химических соединений растворы отличаются изменяемостью состава, а от смесей — однородностью. Одной из важных особенностей процесса растворения является его непроизвольность (спонтанность). В зависимости агрегатного состояния растворяемых веществ все растворы разделяются на растворы твердых, жидких и газообразных веществ, а в зависимости от применяемого растворителя водные, спиртовые, глицериновые, масляные растворы. Кроме того, особую группу составляют сиропы и ароматные воды. Технология приготовления фармацевтических растворов сводится к операциям растворения или смешивания, очистки и фасовки. При 44

45 незначительном растворении некоторых веществ прибегают к использованию операций нагревания и предварительного измельчения. Сиропы (Sirupi) представляют собой концентрированные растворы сахарозы в воде (до 64%) и перебродивших ягодных соках, а также смеси их с растворами лекарственных веществ, настойками и экстрактами. Это густые жидкости, имеющие в зависимости от состава характерный вкус и запах. Сиропы в зависимости от состава подразделяют на вкусовые и лекарственные. В качестве основы для приготовления лекарственных сиропов широко используются вещества как природного так и синтетического происхождения: низкоатомные спирты (глицерин, сорбит, ксилит, пропиленгликоль); подсластители (мальтитол, фруктоза, глюкоза, сахарин и т.д.); консерванты (сорбиновая кислота, смесь нипагина с нипазолом, бензолкония хлорид и др.); красители (понсо, эритрозин, тартразин, тропеолин 00 и др.); стабилизаторы (натрия фосфат двузамещенный, лимонная кислота). В некоторых случаях для приготовления сиропов как консистентная добавка и коригент вкуса используется сахарный сироп в концентрации 64%. Он способствует повышению осмотического давления. При этом полностью подавляет рост и развитие микрофлоры во врачебной форме. Однако, употребление сахара в больших количествах не всегда оправдано. В некоторых случаях он может вызывать снижение всасывания и активности действующего вещества, повышения токсичности, а также он противопоказан больным сахарным диабетом и детям, страдающим диатезом. Использование синтетических фруктовых пищевых отдушек позволяет получить сиропы с разнообразной имитацией фруктового привкуса — малины, апельсина, яблоки, и тому подобное. Изготовление лекарственных сиропов на основе фруктовых соков не целесообразно, вследствие возникающего их сбраживания в процессе хранения, что приводит к выпадению осадка и появлению плесени. Ассортимент лекарственных сиропов включает следующие препараты: алтейный сироп, ревенный сироп, солодковый сироп, «Пертуссин», сироп шиповника, сироп алоэ с железом, «Амброгексал», «Бисептол сироп», сироп боярышника, сироп бромгексина, «Бронхикум», «Бронхолитин», «Бронхоцин», «Лазолван» и др. Технология получения лекарственных сиропов включает следующие стадии: подготовка помещения, подготовка сырья и материалов, приготовление сиропа, фасовка, упаковка и маркировка готового продукта. Вкусовые сиропы используются исключительно как средства, исправляющие вкусовые качества основных действующих веществ лекарственных препаратов. К ним относятся сахарный, инвертный, сахаропаточный, сахаро-инвертный, сахаро-инвертно-паточный сиропы, а также все фруктово-ягодные сиропы. Сахарный сироп также используется в таблеточном производстве в качестве склеивающего вещества для приготовления гранулятов. Инвертный сироп получают из сахарного сиропа путем инвертирования (гидролиза) сахарозы при нагревании сахарного сиропа 45

46 в присутствии кислоты (катализатор); при необходимости кислоту нейтрализуют. Инвертный сироп это смесь равного количества глюкозы и фруктозы; сахаро-паточный смесь сахарозы и патоки. Фруктово-ягодные сиропы используются как корригенты вкуса в технологии детских лекарственных форм. Для приготовления сиропов используют сахар высшей очистки рафинад, содержащий не менее 99,9% сахарозы и не более 0,4% воды. Он не содержит ультрамарина, который является причиной порчи сиропов в результате появления сероводорода. В некоторых случаях для их консервации добавляют спирт этиловый. В безводном спирте сахар не растворим, но при наличии воды в спирте его растворимость увеличивается. На фармацевтических заводах или фабриках сахарный сироп готовят в меднолуженых сироповарочных котлах с паровым обогревом, имеющих якорную мешалку. При приготовлении небольших количеств сиропов применяют паровые чугунные эмалированные чаши, которые закрываются деревянной крышкой. Для приготовления сиропа сначала в котел засыпают сахар (из расчета 0,64 кг сахара на 1 кг сиропа) и смачивают его небольшим количеством воды. Смесь оставляют на 30 минут за это время сахар становится рыхлым и легче растворяется. Затем добавляют остальную воду (0,36 л на 1 кг сисропа), в котел подают пар и нагревают смесь до С. Сахар можно добавлять частями в подогретую воду при непрерывном помешивании. После полного растворения сахара сироп должен вскипеть 2 раза, образующуюся при этом пену (белковые и слизистые вещества) удаляют шумовкой. Варка сиропа должна быть непродолжительной: нагревание смеси для растворения сахара мин и двукратное кипячение смеси мин. Это исключает карамелизацию сахара, приводящую к изменению цветности сиропа, увеличению содержания редуцирующих веществ, что влечет за собой снижение стойкости сиропов при хранении. Сахароза моносахариды ангидриды сахаров оксиметилфурфурол Смесь глюкозы и фруктозы Красящие и гуминовые вещества Продукты конденсации (реверсии) Муравьиная и левулиновая кислоты Нагревание в течении длительного времени приводит к дегидратации сахара и образованию ангидридов глюкозы. Они могут соединяться или друг с другом, или с неизменной молекулой сахара, образуя реверсии (продукты конденсации). При дальнейшем нагревании образуется метилфурфурол. Он, в 46

47 свою очередь, распадается с разрушением углеводного скелета и образованием муравьиной и левулиновой кислот или окрашенных соединений. Однако среди продуктов изменения сахаров имеются такие, которые положительно влияют на устойчивость сиропов против кристаллизации смесь ангидридов сахаров и продуктов реверсии (конденсации). Стойкость против засахаривания и гигроскопичность также зависит от содержания редуцирующих веществ (в частности, от наличия глюкозы). Для оценки стойкости против засахаривания предложен метод определения легкогидролизуемых ангидридов (диангидриды сахаров, соединения ангидридов с неизменным сахаром и другие продукты конденсации). Признаком готовности сиропа является отсутствие образования пены. Готовый сироп процеживают через металлическую сетку и в горячем состоянии фильтруют. Используют различные конструкции фильтров (друк-, нутч-фильтры, фильтр ХНИХФИ и др.), небольшие объемы фильтруют через несколько слоев марли. Сахарный сироп представляет собой прозрачную бесцветную или слабо желтого цвета, густоватую жидкость сладкую на вкус, без запаха, нейтральной реакции, плотность которой 1,308-1,315, показатель преломления 1,451-1,454. Хранят сахарный сироп в наполненных доверху и хорошо укупоренных склянках, в прохладном, защищенном от света месте. Контроль качества готовых сиропов проводят по следующим показателям: описание, идентификация, концентрация глицерина, пропиленгликоля, содержание примесей, рн, вязкость, плотность, объем наполнения контейнера, количественное содержание действующих веществ, тяжелые металлы, микробиологическая чистота. Этикетка лекарственного препарата в форме сиропа должна обязательно содержать также название и концентрацию подсластителей. При дозировании сиропов применяются дозирующие устройства (мерные ложки, стаканчики), предназначенные для измерения прописанного объема. Препараты, содержащие в водном или водно-спиртовом растворе эфирные масла, называются ароматными водами (Aquae aromaticae). Ароматные воды — прозрачные или слабоопалесцирующие жидкости, обладающие специфическим запахом входящих в их состав веществ. Лечебное действие ароматных вод проявляется у некоторых из них, в основном же они предназначены для исправления вкуса и запаха лекарств с неприятными органолептическими свойствами. В зависимости от способа получения различают: ароматные воды, полученные перегонкой эфиромасличного растительного сырья с водяным паром и растворением в воде эфирных масел (простые ароматные воды), в соотношении 1:1000 (за исключением сильно пахнущего розового масла — 1:4000). При этом имеют дело с бинарными системами, состоящими из двух жидкостей, взаимно нерастворимых и химически друг на друга не влияющих. Температура кипения их более низкая, чем температура кипения каждой жид- 47

48 кости в отдельности. Над поверхностью такой смеси создается давление пара каждой из этих жидкостей, а общее их давление Р равно сумме парциальных давлений компонентов (закон Дальтона): P = P b + P m, где P b — парциальное давление воды; P m — парциальное давление эфирного масла. В результате, давление паров над смесью достигает атмосферного давления раньше, чем начинает закипать вода, поэтому смесь кипит при более низкой температуре. Весовые количества компонентов в смеси находят по формуле: q b / q m = (M b P b ) / ( M m P m ) где q b и q m — массы паров воды и эфирного масла, P b и P m — их парциальное давление, М b и М m — их относительная молекулярная масса. Эта формула дает возможность рассчитать расход пара, необходимого для гидродистилляции эфирного масла. Собственным терапевтическим действием обладают: горько-миндальная, укропная и мятная воды. Горько-миндальная вода применяется в качестве болеутоляющего средства, успокаивающего нервную систему, понижающего температуру и ослабляющего лихорадочные явления. Укропная вода применяется при метеоризме. Мятная вода обладает слабым антисептическим действием. Технология получения ароматных вод включает следующие стадии: перегнанные ароматные воды: подготовка производства, подготовка сырья, перегонка, очистка, стандартизация, фасовка, упаковка и маркировка готового продукта; простые ароматные воды: подготовка производства, подготовка сырья, растворение, очистка, стандартизация, фасовка, упаковка и маркировка готового продукта. Технологический процесс получения горько-миндальной воды является наиболее сложным, так как предусматривает стадию расщепления гликозида амигдалина, которое происходит под влиянием находящегося в семенах фермента эмульсина. При неправильном хранении горько-миндальной воды в результате различных химических превращений в препарате может появляться аммиак, который влечет за собой образование цианистого аммония, а также бензгидрамида: N = HCH5C6 3C6H5COH + 2NH3 3H2O + C6H5CH N = HCH5C6 В результате полимеризации бензальдегида образуется бензоин: 2C6H5COH C6H5 CO C6H5 Кроме этого, бензальдегид, окисляясь кислородом воздуха, превращается в бензойную кислоту: 2C6H5COH + O2 2C6H5COOH 48

49 В результате появления примесей горько-миндальная вода приобретает посторонний запах, становится мутной, в ней уменьшается содержание цианистого водорода, образуются кристаллы (бензоин). ТЕСТЫ ДЛЯ КОНТРОЛЯ САМОСТОЯТЕЛЬНОЙ РАБОТЫ 1. Какой тип мешалок следует использовать при приготовлении сахарного сиропа для предотвращения избыточного налипания сиропа к стенкам реактора: А. Якорные B. Пропеллерные С. Турбинные D. Пневматические E. Циркуляционные 2. На предприятии выпускают лекарственные сиропы. Назовите, какой сироп используется как основа: А. Вишневый B. Сахарный С. Малиновый D. Ревенный E. Солодковый 3. Сахарный сироп фильтруют в горячем состоянии с целью: А. Ускорения процесса фильтрации B. Предотвращения микробной контаминации С. Предотвращения кристаллизации сахара D. Удаления избытка влаги E. Повышения вязкости сиропа 4. С целью предотвращения пригорания, инверсии и карамелизации, приготовление сахарного сиропа проводят: A. С добавлением кислоты лимонной B. В реакторах с паровой рубашкой и якорной мешалкой C. В 60-64% концентрации D. Путем растворения в кипящей воде E. С использованием сахара рафинада 5. Почему при оптимальной концентрации сахарного сиропа в нем практически не развиваются микроорганизмы? A. В результате высокого pн B. Осмотическое давление в растворе выше, чем в микроклетке C. Благодаря снижению поверхностного натяжения между раствором и микроклеткой D. Только благодаря введению консервантов E. В результате низкого рн 6. На фармацевтическом предприятии изготавливают ароматную воду. Укажите аппаратуру, необходимую для изготовления ароматной воды методом перегонки: 49

50 А. Перегонный куб с паровой рубашкой, барботер, холодильник, сборник дистиллята A. Смеситель, перегонный куб, сборник дистиллята B. Барботер, холодильник, сборник дистиллята C. Траворезка, перегонный куб, холодильник D. Смеситель с лопастными мешалками, фильтр, сборник дистиллята 7. На фармацевтическом предприятии изготавливают ароматные воды. Укажите, в каком соотношении готовят укропную воду. A. 1:2000 B. 1:4000 C. 1:1000 D. 1:10 E. 1:1 8. При получении горько-миндальной воды проводят 12 часовое замачивание сырья при комнатной температуре для: A. гидролиза амигдалина B. гидролиза жиров C. гидролиза белков D. гидролиза синигрина E. гидролиза гидролиза сахаров РЕКОМЕНДУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА 1. Брехман И.И. Природные комплексы биологически активных веществ. Сахар и здоровье человека // Фармация С Головкин В.В. Разработка состава и технологи сиропа Гремель // Вістник фармації С Гончаренко Г.К. Экстракция лекарственных веществ из растительного сырья. Харьков с. 4. Державна Фармакопея України / Державне підприємство Науковоекспертний фармакопейний центр. 1-е вид. Х.: РІРЕГ, с. 5. Компендиум 2006 Лекарственные препараты: В 2 т. / Под ред. В.Н. Коваленко, А.П. Викторова. К.: МОРИОН, с. 6. Крышень П.Ф. Сорбит, ксилит, глицерин и их применение в медицине / П.Ф. Крышень, Ю.И. Рафес. К.: Наукова думка, с. 7. Промышленная технология лекарств: учеб. в 2-х т. Т. 2 / В.И. Чуешов, Н.Е. Чернов, Л.Н. Хохлова и др.; Под ред. проф. В.И. Чуешова. Х.: Основа; Изд-во УкрФА, с. 8. Технология и стандартизация лекарств: Сб. науч. трудов ГНЦЛС / под ред В.П. Георгиевского, Ф.А. Конева. Х.: ООО «PИРЕГ», с. 9. Технология лекарственных форм: В 2-х томах. Т.2. / Р.В. Бобылев, Г.П. Прядунова, Л.А Иванова и др., Под ред. Л.А. Ивановой. М.: Медицина, с. 50

51 10. Ткачук І.О. Розробка складу та технологіі сиропу із продуктами бджільництва для вживання в дитячій практиці // Автореф. дис канд. фармац. наук / Ірина Олексіївна Ткачук, УкрФА. Х.: Б.в., с. 11. Фармацевтические и медико-биологические аспекты лекарств / Под ред. И. М. Перцева, И. А.Зупанца. Х.: Изд-во НФАУ, В 2 т. Т с., Т с ТЕМА 9. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ СУСПЕНЗИИ И ЭМУЛЬСИИ. Цель: Изучить промышленную технологию производства суспензий и эмульсий, а также общие принципы подбора эмульгаторов и стабилизаторов с учетом их строения и физико-химических свойств. Ознакомится с устройством и принципом работы применяемой аппаратуры. ВОПРОСЫ ДЛЯ САМОСТОЯТЕЛЬНОЙ РАБОТЫ 1. Характеристика эмульсий и суспензий. 2. Ассортимент эмульгаторов и стабилизаторов, используемых в заводском производстве, их классификация. Взаимосвязь между свойствами эмульгаторов и типом эмульсии. 3. Способы приготовления линиментов. Особенности введения лекарственных веществ с различными физико-химическими свойствами. 4. Технологическая схема производства линиментов. Контроль качества промежуточного и конечного продукта. 5. Использование ультразвука в процессе производства линиментов в заводских условиях. Кавитация. Озвученные эмульсии, суспензии. 6. Характеристика аппаратуры, используемой в промышленном производстве суспензий и эмульсий: диспергаторы, гомогенизаторы, турбинные распылители, коллоидные мельницы, магнитострикторы, пьезокварцевые генераторы, жидкостные свистки, РПА. 7. Эмульсии для парентерального питания. Значение. Состав. Способы производства. Контроль качества промежуточного и конечного продукта. 8. Хранение и отпуск эмульсий и суспензий. ИНФОРМАЦИОННЫЙ МАТЕРИАЛ Суспензии и эмульсии являются микрогетерогенными системами, состоящими из дисперсной фазы и дисперсионной среды. В качестве дисперсной фазы в суспензиях выступает одно или несколько измельчённых порошкообразных веществ. Суспензии относятся к неустойчивым системам и со временем расслаиваются. Скорость 51

52 седиментации (осаждения) частиц твёрдой фазы зависит от степени их дисперсности и ряда других факторов, что нашло отражение в законе Стокса. Если суспензия образована гидрофобными веществами, плохо смачивающимися водой они (частицы дисперсной фазы), как правило, скапливаются в агрегаты, прилипающие к стенкам сосуда или всплывающие на поверхность, такое явление называется флокулляцией. Различают два основных типа эмульсий — дисперсии масло в воде (м/в) и воды в масле (в/м). Кроме того, есть и множественные эмульсии, в каплях дисперсной фазы которых диспергирована жидкость, являющаяся дисперсионной средой. Проблема физической стабильности является центральной в технологии эмульсий. Различается несколько видов неустойчивости эмульсий — термодинамическая, кинетическая и обращение (инверсия) фаз. С целью повышения агрегативной и седиментационной устойчивости в суспензии и эмульсии вводят стабилизаторы — эмульгаторы и стабилизаторызагустители, которые понижают межфазное поверхностное натяжение на границе раздела двух фаз, образуют прочные защитные оболочки на поверхности частиц, повышая тем самым сродство и степень взаимодействия между ними, а также повышают вязкость дисперсионной среды, что также является одним из факторов стабильности этих систем. Введение ПАВ позволяет ускорить резорбцию лекарств, они выполняют роль пластификаторов, улучшая структурно-механические свойства дисперсных систем. По способности стабилизировать эмульсии, их подразделяют на эмульгаторы первого (м/в) и второго (в/м) рода. По химической природе эмульгаторы делятся на три класса: вещества с дифильным строением молекул, высокомолекулярные соединения, неорганические вещества. Выбор вида и концентрации стабилизатора (эмульгатора) являются одним из важнейших вопросов в технологии суспензий и эмульсий. Для более обоснованного выбора эмульгатора для стабилизации эмульсий было предложено использовать величину ГЛБ (гидрофильно-липофильный баланс), которая служит критерием их оценки и классификации. Эта величина основана на количественном соотношении в молекуле ПАВ гидрофильной и липофильной частей. Большое значение имеет также микробиологическая стабильность эмульсий и суспензий. Для предотвращения микробной порчи в их состав вводят консерванты — эфиры n-оксибензойной кислоты (нипагин, нипазол), органические кислоты (сорбиновая, бензойная, салициловая) органические спирты и их соли и др. При приготовлении эмульсий и суспензий в заводских условиях находят применение все известные способы получения высокодисперсных систем: 1) смешения фаз; 2) размалывания в жидкой среде; 3) диспергирование твердой или жидкой фазы в дисперсионной среде с использованием РПА, ультразвуковых установок и т.д. 52

53 Выбор способа приготовления зависит от ожидаемой степени дисперсности лекарственных веществ и особенности исходных веществ, в том числе эмульгаторов. Смешение фаз. Смешением фаз могут быть получены лишь линименты — смеси и легко образующиеся эмульсии (при этом используются планетарные и пропеллерные мешалки). При этом образуются грубо- и полидисперсные системы, для устойчивости которых часто необходима дополнительная гомогенизация. Более тонкодисперсные эмульсии и суспензии получают с помощью турбинных установок. Размалывание в жидкой среде. Для приготовления суспензий и эмульсий, содержащих нерастворимые твёрдые вещества, применяются роторно-пульсационный аппарат и разных конструкций коллоидные мельницы. Для гомогенизации эмульсий применяют также другие специальные приспособления, имеющие разное устройство. Лучшие по всем показателям эмульсии и суспензии получают с использованием ультразвукового диспергирования с помощью механических и электромеханических излучателей. Оценка качества готовой продукции при производстве суспензий, эмульсий и линиментов проводится путём оценки уровня требований, заложенных в НТД по содержанию действующих веществ и требований ДФУ к данной группе лекарственных форм. При проведении контроля качества промежуточного продукта определяется степень дисперсности частиц твёрдой фазы в суспензиях и размер капель в эмульсиях. При проведении контроля готового продукта регламентируется также показатель значения рн среды; скорость оседания частиц дисперсионной фазы суспензий (механическая стабильность); термостабильность и морозостойкость эмульсий (термическая стабильность), микробиологическая чистота — по методикам, приведённым в ДФУ. Впервые требования по микробиологической чистоте нестерильных лекарственных препаратов, которые не стерилизуются в процессе производства и поэтому могут быть контаминированными микроорганизмами (таблетки, растворы, сиропы, суспензии, эмульсии, линименты, мази и др.) введены в ДФУ. Испытание на микробиологическую чистоту включает количественное определение жизнеспособных бактерий и грибов, а также выявление определённых видов микроорганизмов, наличие которых недопустимо в нестерильных лекарственных препаратах. ТЕСТЫ ДЛЯ КОНТРОЛЯ САМОСТОЯТЕЛЬНОЙ РАБОТЫ 1. Цех по производстве жидких лекарственных форм выпускает суспензии. Укажите способ производства суспензий: 53

54 А Измельчение твердой фазы в жидкой среде B Капельный метод С Реперколяция D Перколяция E Мацерация 2. Цех выпускает суспензии и эмульсии. Предложите оборудование для их ультразвукового измельчения: А Жидкостный свисток, магнитострикционный излучатель B Дисмембратор, електроплазмолизатор импульсный С Дезинтегратор, жидкостный свисток D Роторно-пульсационный аппарат, дисмембратор E Смеситель центробежного действия с вращающимся корпусом 3. На фармацевтическом предприятии планируется выпуск суспензий. Укажите аппаратуру, которую можно применить для одновременного диспергирования и гомогенизации гетерогенных систем. A Роторно-пульсационный аппарат B Пропеллерные мешалки C Реактор-смеситель D Смеситель с лопастными мешалками E Дезинтегратор 4. Цех по производству суспензий и эмульсий осваивает выпуск новых препаратов. Предложите способы производства суспензий и эмульсий: A. Смешивание фаз, размалывание в жидкой среде, ультразвуковое диспергирование B. Смешивание фаз, капельный метод, мацерация C. Ультразвуковое диспергирование, метод ЦАНДИ, реперколяция D. Размалывание в жидкой среде, метод погружения, перколяция E. Метод погружения 5. Из предложенного оборудования выберите механизмы, используемые для получения эмульсий: A. Скоростные мешалки, РПА, магнитострикционные и электрострикционные излучатели, электро-плазмолизатор импульсный B. Дисмембратор, дезинтегратор, электроплазмолизатор C. Магнитострикционные и электрострикционные излучатели, дезинтегратор D. Электроплазмолизатор импульсный, магнитострикционные излучатели E. Электроплазмолизатор импульсный, дисмембратор, дезинтегратор, скоростные мешалки 6. При изготовлении эмульсий на фармацевтическом предприятии используют аппарат, в котором под действием ультразвуковой кавитации жидкость перемешивается с такой силой, что наблюдается явление холодного кипения жидкости. Какой аппарат используют на предприятии? A. Магнитострикционный излучатель B. Роторно-пульсационный аппарат 54

55 C. Дисковая мешалка D. Турбинный распылитель E. Вибро-кавитационная коллоидная мельница РЕКОМЕНДУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА 1. Промышленная технология лекарств: [Учеб. в 2-х т]; под ред. проф. В.И. Чуешова. Х.: Основа; Изд-во УкрФА, с. 2. Фармацевтичні та медико-біологічні аспекти ліків: Підручник для слухачів інститутів, факультетів підвищення кваліфікації фахівців фарації: У 2 т. / І.М. Перцев, І.А. Зупанець, Л.Д. Шевченко та ін.; За ред. І.М. Перцева, І.А. Жупанця. Х.: Вид-во УкрФА, с. 3. Державна Фармакопея України. — 1-е вид. Харків: РІРЕГ, с. 4. Технология и стандартизация лекарств: Сб. науч. трудов ГНЦЛС / под ред В.П. Георгиевского, Ф.А. Конева. Х.: ООО «PИРЕГ», с. 5. Технология лекарственных форм: В 2-х томах. Т.2. / Р.В. Бобылев, Г.П. Прядунова, Л.А Иванова и др., Под ред. Л.А. Ивановой. М.: Медицина, с. 6. Ф.Жогло, В. Возняк, В. Попович, Я. Богдан. Допоміжні речовини та їх застосування в технології лікарських форм / Довідковий посібник Львів, с. 7. Handbook of Pharmaceutical Excipients / Edited by Raymond C. Rowe, Paul J. Shesky, Sain C. Owen London-Chicago, с. ТЕМА 10: ЭМУЛЬСИИ И СУСПЕНЗИИ ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ. Цель. Изучить основные принципы получения суспензий и эмульсий для парентерального применения, используемое оборудование, основные виды применяемых вспомогательных веществ. ВОПРОСЫ ДЛЯ САМОСТОЯТЕЛЬНОЙ РАБОТЫ 1. Определение суспензий и эмульсий для парентерального применения; 2. Дисперсологическая характеристика суспензий и эмульсий для парентерального применения; 3. Основные принципы получения суспензий и эмульсий для парентерального применения; 4. Основные виды оборудования для получения суспензий и эмульсий для парентерального применения; 5. Вспомогательные вещества, применяемые для получения суспензий и эмульсий для парентерального применения; 55

56 6. Краткий ассортимент препаратов на основе суспензий и эмульсий для парентерального применения на отечественном рынке. ИНФОРМАЦИОННЫЙ МАТЕРИАЛ В настоящее время в медицинской практике применяется значительное количество суспензий и эмульсий для парентерального введения. Суспензии для парентерального введения готовят в асептических условиях диспергированием стерильного лекарственного вещества в стерильном профильтрованном растворителе с помощью турбинных и пропеллерных мешалок, роторно-пульсационных аппаратов, коллоидных мельниц. Для улучшения качества получаемой продукции в некоторых случаях используют ультразвуковое воздействие, которое способствует дополнительному измельчению и диспергированию лекарственного вещества в растворителе. В этих условиях величина частиц уменьшается до 0,5-3 мкм и такие суспензии и эмульсии могут быть пригодны для введения в кровяное русло. Оптимальным размером частиц для суспензий парентерального применения считается 0,5-1 мкм. Для повышения стабильности в технологии производства суспензий и эмульсий используют сорастворители, стабилизаторы, эмульгаторы и консерванты. Стерилизация суспензий обычными способами (например, термическими) зачастую невозможна вследствие их неустойчивости при нагревании и изменении свойств дисперсионной среды. Поэтому для изготовления суспензий для парентерального применения зачастую единственным оптимальным способом изготовления является ультразвуковое диспергирование. Оценку качества суспензий для парентерального применения проводят по следующим показателям: стерильность, содержание действующих веществ, однородность частиц дисперсной фазы, время отстаивания, ресуспендируемость, сухой остаток, рн среды. Эмульсии для парентерального питания. Лечебное парентеральное питание применяется в случаях, когда вследствие заболевания или травмы прием пищи естественным путем невозможен или ограничен. Поступление в организм питательных веществ при парентеральном питании обеспечивается путем внутривенного введения специально предназначенных для этой цели препаратов. Одной из важных задач парентерального питания является восполнение дефицита белковых веществ, что осуществляется введением азотсодержащих препаратов, выпускаемых в виде белковых гидролизатов или растворов синтетических смесей кристаллических аминокислот. Введение этих препаратов позволяет восполнить азотистые потери, но практически не влияет на общий энергетический баланс организма. Общие энергетические потребности организма при парентеральном питании покрываются за счет введения препаратов энергетического назначения (растворы глюкозы, других углеводов, многоатомных спиртов), 56

57 среди которых важное место занимают жировые эмульсии для внутривенного введения. Препараты эмульгированных жиров для парентерального питания, по сравнению с белковыми и углеводными, отличаются наиболее высокой энергетической ценностью, что облегчает составление парентеральных рационов без повышения физиологически допустимых количеств вводимой жидкости, что наблюдается при введении растворов, содержащих углеводы. Значение жировых эмульсий в парентеральном питании не ограничено их энергетической ценностью. Входящие в состав этих препаратов растительные жиры и фосфолипиды содержат значительное количество незаменимых полиненасыщенных жирных кислот (линолевой, линоленовой, арахидиновой), которые выполняют исключительно важную роль в обменных процесах, составляют постоянные структурные элементы клеточных мембран (мембранные липиды) и являются предшественниками тканевых гормонов простогландинов. В состав растительных эмульгирующих жиров входят жирорастворимые витамины А, Д, Е, К. Жировые эмульсии в настоящее время рассматриваются как источники эссенциальных липидов для организма и как незаменимые компоненты парентерального питания. Размер частиц диспергированного масла в эмульсиях во много раз меньше диаметра эритроцитов (7-8 мкм). Основная масса частиц в жировых эмульсиях имеет размер 0,5 1,0 мкм, т.е. соответствует размерам хиломикронов крови. Эмульсии для парентерального питания можно отнести к лекарственным формам третьего поколения, так как масло может инкорпорировать в себя липофильные вещества, тем самым создавая «микрорезервуары», содержащие лекарственные вещества. Для стабилизации жировых эмульсий в их составы вводят ПАВ, которые образуют вокруг жировых микрокапель молекулярные слои, ориентированные гидрофобными (липофильными) радикалами к жиру и гидрофильными к водной фазе. Так создаются структуры, известные как липосомы. Наиболее часто в качестве эмульгаторов применяют фосфолипиды, выделенные из яичного желтка, мозга крупного рогатого скота, подсолнечника, сои. Состав эмульгатора подбирается в зависимости от состава эмульсии и концентрации нейтральных липидов, содержащие фосфатидилхолин, сфингомиелин, фосфатидил-этаноламин, фосфатидилсерин. Обязательным условием является отсутствие в составе эмульгаторов веществ с высокой гемолитической активностью, которые образуют малоактивный комплекс с протромбином, что в свою очередь приводит к снижению скорости взаимодействия активной протромбиназы с протромбином и, следовательно, к замедленному образованию продукта активации тромбина. Активность тромбина снижается, а это приводит к замедлению воздействия тромбина с фибриногеном и замедлению образования мономерного фибрина. 57

58 Оптимальный размер частиц эмульсий для парентерального питания (не более 0,8-1 мкм) получают с помощью методов механического и ультразвукового диспергирования. Сложным вопросом технологии жировых эмульсий является стерилизация (кроме эмульсий, полученных методом ультразвукового диспергирования). В настоящее время основным способом стерилизации является термическая обработка, однако это приводит к окислению фосфолипидов и триглициридов, что снижает устойчивость жировых эмульсий при хранении. Наибольшее предпочтение отдается такому методу стерилизации, как ультрафильтрация через мембранные фильтры. В настоящее время выпускаются и широко используются в медицинской практике такие препараты жировых эмульсий для парентерального питания, как «Интралипид» (Швеция), «Липофундин» (ФРГ, Финляндия), «Венолипид» (Япония), «Липозин» (США и другие. Отечестенная фармацевтическая практика (Львовский НИИ гематологии и переливания крови) выпускает препарат «Липидин», который представляет собой 20% эмульсию подсолнечного масла, стабилизированную 1% растительным фосфатидилхолином. К настоящему времени как в качественном, так и в количественном отношении определяется следующий состав жировых эмульсий для парентерального питания: фракционированное и специально очищенное растительное масло (соевое, подсолнечное, оливковое и др.) 10-20%, фракционированные фосфолипиды (соевые, яичные) 1,2%, углеводная добавка для обеспечения изотоничности (глицерин, ксилит, сорбит) и вода для инъекций. В эмульсии вводят также токоферолы и метионин для достижения антиоксидантного эффекта и улучшения утилизации жира. Энергетическая ценность одного флакона у всех жировых эмульсий составляет 1000 ккал. В связи сэтим их использование предусматривается в послеоперационный период, при заболеваниях пищеварительного тракта, в случае бессознательных состояний, при голодании. Особую группу составляют жировые эмульсии, содержащие различные лекарственные вещества, способные доставлять препараты в определенные органы и ткани «ультраэмульсии». Они способны проходить через гематоэнцефалический барьер, избирательно накапливаться в глиобластоме и саркоме (например, жирорастворимый цитостатик). Также с их помощью можно доставлять в ткани транквилизаторы, витамины и другие лекарственные вещества. Разработка и приготовление жировых эмульсий для парентерального питания, отличающихся сверхвысокой дисперсностью, сохраняющихся годами, нетоксичных, апирогенных, пригодных для внутривенного введения в больших дозах (до 200 г жира в сутки для взрослого человека) представляет весьма сложную и ответственную задачу. Жировые эмульсии для парентерального питания на сегодняшний день самые сложные по своей физико-химической природе препараты в трансфузиологии. Также необходимо учитывать, что ввиду своих физико-химических особенностей эти препараты весьма уязвимы к всевозможным 58

59 неблагоприятным механическим, физическим и другим воздействиям, таким, как длительное хранение при комнатной температуре, замерзание, частые взбалтывания, воздействие солнечного света и т.д., которые могут привести к нарушению их стабильности и накоплению продуктов окисления перекисей, альдегидов, кетонов, что отрицательно отражается на их безвредности. К контролю качества данных препаратов можно отнести контроль на стерильность, визуальное исследование препарата, проверка стабильности эмульсии методом центрифугирования, измерение диаметра микрочастиц масла в эмульсии под имерсионным микроскопом, определение рн эмульсии, испытания на общую токсичность, испытания на пирогенность. ТЕСТЫ ДЛЯ КОНТРОЛЯ САМОСТОЯТЕЛЬНОЙ РАБОТЫ 1. Эмульсии для парентерального применения используются: A. для парентерального питания и в качестве кровезаменителей; B. для улучшения реологических показателей крови; C. для коррекции водно-солевого баланса; D. для поддержания защитных функций организма; E. для предотвращения агрегации тромбоцитов. 2. Для приготовления парентеральных эмульсий, в качестве жировой фазы используют: A. растительные масла, фосфолипиды; B. минеральные масла; C. глицерин; D. петролейный эфир; E. аминокислоты. 3. Для стабилизации эмульсий используют: A. эмульгаторы; B. антиоксиданты; C. регуляторы рн; D. консерванты; E. пропелленты. 4. Получение оптимального размера частиц дисперсной фазы эмульсий и суспензий для парентерального применения достигается: A. механическим или ультразвуковым диспергированием; B. с помощью создания псевдоожиженного слоя; C. распылением; D. капельным методом; E. центрифугированием. 5. Для равномерного распределения частиц во всем объеме эмульсии применяют: A. гомогенизаторы; B. пеногасители; C. рамные мешалки; 59

60 D. сублиматоры; E. дефлегматоры. 6. Выберите оптимальный размер частиц эмульсий для парентерального питания: A. 0,5-0,1 мкм; B мкм; C. 1-3 мкм; D. 1 мм; E. более 30 мкм. 7. Выберите наиболее вероятную причину нестабильности суспензий для парентерального применения: A. седиментация и флокуляция частиц; B. выпадение осадка; C. растворение частиц; D. прессование частиц; E. изменение формы частиц. 8. Какие из приведенных масел относятся к минеральным? A. перечное; B. кукурузное; C. арахисовое; D. вазелиновое; Е. ни одно из них. 9. Какие из приведенных вспомогательных веществ используется в качестве эмульгаторов? A. камедь; B. хлорокрезол; C. трагакант; D. метилцеллюлоза; Е. ни одно из них. РЕКОМЕНДОВАНА ЛІТЕРАТУРА 1. Державна Фармакопея України. — 1-е вид. Харків: РІРЕГ, с. 2. Технология и стандартизация лекарств: Сб. науч. трудов ГНЦЛС / под ред В.П. Георгиевского, Ф.А. Конева. Х.: ООО «PИРЕГ», с. 3. Технология лекарственных форм: В 2-х томах. Т.2. / Р.В. Бобылев, Г.П. Прядунова, Л.А Иванова и др., Под ред. Л.А. Ивановой. М.: Медицина, с. 4. Технологія ліків промислового виробництва : підруч. для студ. вищ. навч. закл. : в 2-х ч. / В. І. Чуєшов, Є. В. Гладух, І.В. Сайко та ін. 2-е вид., перероб. і доп. Х. : НФаУ: Оригінал, Ч с. 5. Ф.Жогло, В. Возняк, В. Попович, Я. Богдан. Допоміжні речовини та їх застосування в технології лікарських форм / Довідковий посібник Львів, с. 6. Фармацевтичні та медико-біологічні аспекти ліків: Підручник для слухачів інститутів, факультетів підвищення кваліфікації фахівців фарації: У 2 т. / 60

61 І.М. Перцев, І.А. Зупанець, Л.Д. Шевченко та ін.; За ред. І.М. Перцева, І.А. Жупанця. Х.: Вид-во УкрФА, с. ТЕМА 11. СОВРЕМЕННЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ В ОФТАЛЬМОЛОГИИ И ОТОЛАРИНГОЛОГИИ Цель: Изучить технологию производства различных видов лекарственных форм, применяемых в офтальмологии и отоларинголии, знать основное технологическое оборудование, уметь оценивать качество полученных препаратов и составлять схемы технологического процесса их производства. ВОПРОСЫ ДЛЯ САМОСТОЯТЕЛЬНОЙ РАБОТЫ 1. Классификация глазных лекарственных средств по агрегатному состоянию. 2. Ассортимент лекарственных средств, применяемых в офтальмологии. 3. Характеристика лекарственных средств, применяемых в отоларингологии. 4. Классификация ушных лекарственных форм. 5. Ассортимент ушных лекарственных средств, имеющихся на фармацевтическом рынке Украины. 6. Классификация лекарственных форм для лечения заболеваний носовой полости. 7. Ассортимент интраназальных препаратов. 8. Особенности технологии лекарственных средств применяющихся в офтальмологии и отоларинголии. 9. Характеристика вспомогательных веществ. 10. Виды упаковок ИНФОРМАЦИОННЫЙ МАТЕРИАЛ Лекарственные формы для лечения глазных заболеваний занимают особое место в фармацевтической технологии. Это объясняется, прежде всего, уникальностью органа зрения, которому присущи не только своеобразие строения и свойств, но и специфические механизмы всасывания и распределения лекарственных веществ (при их введении), а также особенности взаимодействия с этими веществами различных тканей и жидкостей глаза. В практической офтальмологии применяют инстилляцию растворов, закладки в конъюнктивальный мешок мазей, глазных пленок, таблеток, ламелей, припудривание конъюнктивы, инъекционное введение 61

62 лекарственных веществ внутрироговичное, ретробульбарное введения, а также введение ЛВ с помощью контактных линз и электрофореза. Перечисленным выше путям введения препаратов, имеющих место в практической офтальмологии, соответствует и многообразие лекарственных форм: твердых, жидких, мягких и газообразных. Твердые лекарственные формы представлены таблетками, ламелями, карандашами, присыпками и глазными лекарственными пленками. Глазные порошки и таблетки применяются для предварительного их растворения с целью получения глазных капель или реже глазных примочек. В обоих случаях порошки и таблетки должны легко, без остатка растворяться в соответствующем растворителе (обычно в воде для инъекций) и не содержать компонентов, которые раздражают или травмируют глаз. Глазные порошки и таблетки должны быть стерильными, поэтому их производство проводят в соответствующих асептических условиях и упаковывают в стерильные флаконы с контролем вскрытия. Растворы, получаемые путем растворения глазных порошков и таблеток должны соответствовать всем требованиям, предъявляемым к глазным каплям. На фармацевтическом рынке присутствуют таблетки для приготовления глазных капель Каталин (Япония) для лечения катаракты. Одним из существенных достижений в области разработки глазных лекарственных препаратов это создание глазных лекарственных вставок. Глазные вставки представляют собой стерильные твердые или мягкие диски, предназначенные для вставки в конъюнктивальный мешок. Их размер и форма специально предназначены для офтальмологического применения. Они обычно состоят из матрицы, в которую включено действующее вещество окруженное мембраной контролирующее скорость его высвобождения. Действующее вещество должно хорошо растворяться в физиологической жидкости и высвобождаться в течение определенного периода времени. Глазные вставки можно использовать для местной или системной терапии. Основная их задача заключается в увеличении времени контакта препарата и конъюнктивы. Глазные лекарственные вставки обладают существенными преимуществами перед традиционными глазными лекарственными формами. Современная классификация глазных вставок построена на их растворимости: растворимые; нерастворимые; биорастворимые. Глазные лекарственные пленки изготавливаются из биорастворимых и совместимого с тканями глаза полимеров с включенными в их состав лекарственными веществами. Они предназначены для введения этих веществ в конъюнктивальную полость при вирусных, бактериальных, аллергических и других заболеваниях глаз. Глазные полимерные пленки представляют собой стерильные твердые пластинки овальной формы с ровными краями (длиной 6-9 мм, шириной 3-4,5 мм, толщиной 0,35 мм, массой 0,015 г). При нанесении на конъюнктиву пленка быстро смачивается слезной жидкостью и происходит постепенное растворение полимера (при этом 62

63 раздражение конъюнктивы не происходит и зрение не нарушается, поскольку коэффициенты рефракции раствора полимера и слезной жидкости одинаковы). Терапевтическая концентрация лекарственных веществ в конъюнктивальном мешке при применении глазных пленок сохраняется в течение 24 часов и более. По сравнению с глазными каплями глазные пленки обладают рядом преимуществ: позволяют более точно дозировать лекарственные средства и длительно поддерживать необходимую концентрацию препарата, уменьшая число введений с 5-8 до 1-2 раз в сутки; сохраняют стерильность и стабильность (в герметически закрытых флаконах глазные пленки сохраняют стабильность до 1 года). В качестве пленкообразователей используют полиакриламид или его сополимеры с мономерами акрилового и винилового ряда, спирт поливиниловый, Nа-КМЦ и др. Сегодня в медицинской практике используют глазные пленки, содержащие пилокарпина гидрохлорид, атропина сульфат, флореналь, сульфапиридазин-натрий, неомицина сульфат, дикаин, фибринолизин и др. Перспективной формой полимерных глазных пленок есть интраокулярные лечебные пленки, полученные на основе коллагена с гентамицина сульфатом и Тримекаин. Они подшиваются в переднюю камеру глаза при хирургических операциях, постепенно высвобождая лечебные вещества и полностью растворяются на 10 сутки. Существуют также разработки контактных линз изготовленных из желатина в форме чаш, заполненных действующим веществом, которые обеспечивают пролонгированное действие при введении лекарственных веществ, содержащихся в их объеме. Очень широко в практической офтальмологии представлены жидкие лекарственные формы. Это водные — Travatan, Betopti (Бельгия), и масляные растворы ВМС, коллоидные растворы — Miostat (США), эмульсии — Restasis (CША), суспензии — тобрадекс (Бельгия), Дексаметазон (Россия, Германия). Они применяются в виде глазных капель, примочек, промываний, растворов для инъекций и электрофореза. Например, Vexol, Paremyd и др. Ассортимент мягких лекарственных форм в данной области терапии составляют гомогенные и гетерогенные мази. Глазные мази применяются путем закладки в веко. Чаще всего используют мази с антибиотиками (например, тетрациклиновая, эритромициновая (Россия)) и глюкокортикостироидами (гидрокортизоновая (Польша), дексаметазоновая (Бельгия)) и комбинированные — декса-гентамицин (Германия). Цель применения может быть разной — дезинфекция, обезболивание, расширение или сужение зрачка, снижение внутриглазного давления. В качестве основы глазной мази раньше использовали смесь, состоящую из 10 частей ланолина безводного и 90 частей вазелина (сорт для глазных мазей). В последнее время в качестве основ для глазных мазей все чаще используют гели ВМС: камеди, натрия альгинат, натрий-кмц и др. Как и все гидрофильные основы, они хорошо распределяются по слизистой оболочке глаза, легко высвобождают 63

64 лекарственные вещества. Их недостатком является то, что они могут подвергаться микробной контаминации, и поэтому нуждаются в добавлении консервантов (нипагин + нипазол; кислота сорбиновая). Сегодня известны Корнерегель (Германия), Блефарогель, Гликодем (Россия), Солкосерил (Швейцария). К перспективным лекарственных формам следует отнести фармацевтические глазные спреи, представляющие собой дозированные аэрозоли, содержащие стерильные растворы, которые распыляют на поверхность закрытого века. Благодаря современной технологии, основанной на транспортных свойствах липосом, активные компоненты проникают в глаз через закрытые веки, например глазные спреи LAIM Moisture, Tears Again (Германия). В офтальмологии в основном используют антигистаминные, сульфаниламидные, антикатаральные, противовирусные лекарственные препараты, заменители слезной жидкости и др. К ушным лекарственным формам относятся жидкие, мягкие или твердые формы, предназначенные для закапывания, распыления, вдувания или аппликации в слуховое отверстие или для промывания уха. Наиболее распространенной лекарственной формой являются ушные капли, которые представляют собой растворы, эмульсии или суспензии, содержащие одну или более действующих веществ в соответствующих растворителях и предназначеные для ввода в слуховое отверстие. При приготовлении капель в качестве растворителя используют воду, спирт, глицерин, масла, а также комбинированные растворители. Ушные промывки водные растворы, рн которого соответствует физиологическим показателям жидкостей организма. Они применяются для очистки слухового канала, например серы, что является причиной плохой звукопроводности. Смешиваясь с влагой, сера является питательной средой для микроорганизмов и может вызывать воспалительные процессы. Ушные порошки лекарственная форма, состоящая из твердых сухих частиц различной степени измельчения. Обычно они содержат одну или более действующих веществ с наполнителями или без них. При необходимости используют красители, разрешенные к медицинскому применению. Порошки, предназначенные для использования на открытых ранах, на поврежденной коже ушной раковины и для вдувания в барабанную полость, должны быть стерильными. Чаще всего вдувают в барабанную полость мелко растертые порошки борной кислоты, смеси сульфаниламидов, антибиотиков, адсорбенты (Силлард П). При вдувании порошка, следует осторожно только припудривать слизистую оболочку, избегая образования конгломератов. Также в медицине используют ушные тампоны, которые предназначены для ввода в наружное слуховое отверстие и представляющие собой длинные марлевые полоски разной ширины с завернутыми внутрь краями. Турунды вкладывают в наружное слуховой отверстие с целью введения лекарственного препарата (раствора или мази), а также для улучшения оттока внутреннего экссудата. Их применяют для интенсификации терапии и пролонгирования 64

65 действия лекарств, а также при проведении операций и в период ухода за состоянием полости уха в послеоперационный период. Эффективными лекарственными формами по уходу за ушной раковиной также являются ушные спреи, которые предназначены для максимальной, мягкой, нетравмирующей очистки ушного прохода, размягчения и удаления излишков ушной серы и «серных пробок», например, Ремо-вакс (Финляндия), Аква-Марис Вот (Хорватия), Ваксол (Швейцария) и др. К ушным препаратам, как правило, не выдвигают требований о соответствии физиологическим показателям жидкостей организма, за исключением ушных промывок, поскольку эпителий наружного уха достаточно устойчив к раздражению. Препараты для лечения травмированного и прооперированного уха не должны содержать антимикробных консервантов, их помещают в однодозовые упаковки. Некоторые ушные лекарственные средства применяются в теплом виде, такие препараты должны быть термостабильными. Назальные лекарственные средства, которые применяются местно для лечения ринуситов и синуситов выпускаются в виде жидких, мягких или твердых лекарственных форм, предназначенных для введения в носовую полость с целью обеспечения местного или системного действия. Как правило, они содержат одно или несколько действующих веществ. Согласно ГФУ назальные лекарственные средства в зависимости от формы классифицируют на назальные капли и жидкие аэрозоли; назальные порошки, назальные мягкие лекарственные средства, назальные промывки, назальные палочки. К назальным каплям и жидким аэрозолям относят растворы, эмульсии или суспензии, предназначенные для инстилляции или впрыскивания в носовую полость. Назальные порошки твердая лекарственная форма, состоящая из сыпучих компонентов, которые вводятся в носовую полость. Размер частиц порошков не должен превышать 20 мкм, поскольку они должны оставаться в носовой полости и всасываться слизистой, не попадая в легкие. Среди мягких назальных лекарственных средств наиболее распространены мази например, оксолиновая (Украина), Бактробан (Великобритания), Еваменол (Россия), Zentiva Пиносол (Словакия). Назальные промывки водные изотонические растворы, предназначенные для очищенных носовой полости от бактерий, вирусов и аллергенов, например, растворы на основе морской воды (Аква Марис (Хорватия), Маример, Хьюмер (Франция)). Препараты для ринологии не должны нарушать защитную функцию слизистой носа, поскольку на регенерацию эпителия необходима неделя, а на восстановление омертвелых ресничек мерцательного эпителия — три месяца. Гидрофильные назальные формы являются наиболее физиологичными и практически не нарушают двигательную функцию ресничек эпителия. Препараты на масляной основе, смешиваясь со слизью не достигают полного контакта со слизистой оболочкой носа, что отражается на их терапевтическом эффекте. 65

66 Недостатком водных растворов является недолгий период их терапевтического действия, поскольку при местном лечении воспалительного процесса носовой полости важно создание и поддержание в них постоянной концентрации лекарственных средств. Для увеличения времени контакта водных растворов со слизистой носа в их состав вводят пролонгаторы, в основном это синтетические гидрофильные ВМC: поливиниловый спирт и водорастворимые производные целлюлозы (метилцеллюлоза, оксипропилцеюлоза, натрий-карбоксиметилцеллюлоза). Производные целлюлозы, адсорбируясь, способны поглощать секреторные и экскреторные продукты. Для пролонгации водных спреев и аэрозолей предлагаются композиции водорастворимых полимеров и также увлажняющих веществ (пропиленгликоль, глицерин и др.). Композиции полимеров, входящих в состав спреев, позволяют удерживать действующие вещества в полости носа в течение мин. Из новых препаратов представляющх интерес можно в качастве примера привести разработаный в Германии назальный спрей, который обладает противоотечным эффектом и одновременно способствует регенерации слизистой полости носа, а также очищает верхние дыхательные пути. В состав спрея входят натрия хлорид и эфирные масла (лимонное, эвкалиптовое, мелиссовое, камфорное, анисовое и др.). Растворителями являются вода из минеральных источников, содержащая минеральные вещества. На фармацевтическом рынке Украины для лечения сезонного аллергического ринита известен водный назальный спрей Назонекс (Бельгия) выпускающийся в виде суспензии, фармакологическое действие которого зависит от концентрации кортикостерона и дисперсности его частиц. Одним из направлений в лечении и профилактике риносинуситов является использование препаратов содержащих лизаты бактерий. ИРС-19 (Франция) — вакцина для интраназального применения; в ее состав входят лизаты 8 различных бактерий, которые увеличивают содержание лизоцима, стимулируют фагоцитоз. Наиболее распространенными средствами лечения ринитов являются антигистаминные, сосудосуживающие вещества и глюкокортикоиды. Для воздействия на основную причину заболевания — микроорганизмы и вирусы целесообразно использовать антимикробные, противовирусные, а также иммуномодулирующие средства, в том числе в комбинации с симптоматическими. Перспективными также являются фитопрепараты, которые удачно сочетают высокую эффективность с мягким действием на микроорганизм. Успех лечения зависит не только от правильного выбора лекарственных веществ, но и лекарственной формы, пути ее введения. Несмотря на наличие огромного числа препаратов, сегодня на фармацевтических предприятиях Украины продолжаются дальнейшие разработки новых отечественных лекарственных средств в рациональных лекарственных формах: растворах, мазях, гелях, суспензии, эмульсии и др. 66

67 ТЕСТЫ ДЛЯ КОНТРОЛЯ САМОСТОЯТЕЛЬНОЙ РАБОТЫ 1. К твердым лекарственным формам, применяемым в офтальмологии, относят: А. Микрокапсулы; B. Суспензии; С. Порошковые ингаляторы; D. Пленки, присыпки, тритурационные таблетки, карандаши; E. Гранулы. 2. Какое вещество в составе слезной жидкости обладает антимикробным действием: А. Коллагеназа; B. Лидаза; С. Лизоцим; D. Пепсин; E. Амилаза. 3. Оптимальное значение рн офтальмологических препаратов должно находиться в пределах: А. от 5,8 до 9,0; B. от 1,0 до 3,0; С. от 7,0 до 9,5; D. от 3,0 до 7,5; E. от 2,0 до 5,0. 4. Дозированные аэрозоли, содержащие растворы для впрыскивания в глаз это: А. Спреи; B. Вставки; С. Примочки; D. Небулайзеры; E. Спейсеры. 5. Ламели это: А. Контактные линзы; B. Небольшие желатиновые овальные диски; С. Растворы для промывания глазных линз; D. Глазные лекарственные формы пролонгированного действия; E. Небольшой резервуар, рассчитанный на небольшое количество жидких или мазеобразных лекарственных препаратов. 6. Длинные марлевые полоски разной ширины с завернутыми внутрь краями это: А. Ушные тампоны; B. Ушные порошки; С. Глазные лекарственные формы пролонгированного действия; D. Ушные палочки; E. Глазные вставки. 7. Аэрозоли чаще используют в отоларингологии при: 67

68 А. Ожогах ушной раковины; B. Фронтите; С. Тонзиллите; D. Рините; E. Гайморите. 8. Для пролонгации действия назальных лекарственных форм не используют: А. Желатин; B. Поливинилпирролидон; С. Полиэтиленгликоль; D. Крахмал; E. Натрий карбоксиметилцелюлозу. 9. В глазных каплях на масляной основе дополнительно контролируют: А. Идентичность; B. Микробиологическую чистоту; С. Прозрачность; D. Кислотное и перекисное числа; E. Стерильность. РЕКОМЕНДУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА 1. Андрюкова Л. Н. Актуальные вопросы создания и производства глазных капель в Украине // Фармаком С Державна фармакопея України / Держ. п-во «Науково-експертний фармакопейний центр». 1-е вид. Х. : РІРЕГ, с. 3. Допоміжні речовини в технології ліків: навч.посібник / І.М. Перцев, Д.І. Дмитрієвський, В.Д. Рибачук та ін.; За редакц. І.М. Перцева. Х.: Золоті сторінки, с. 4. Компендиум 2014 лекарственные препараты / Под редакцией В. Н. Коваленко, А. П. Викторова. К.: МОРИОН, с. 5. Лидирующий бренд в технологии выдува наполнения запайки решения для офтальмологического применения и продуктов // Фармацевтическая отрасль (21). С Многодозовые контейнеры для назальных и офтальмологических лекарственных средств: будущее без консервантов // Фармацевтическая отрасль (45). С Назальные препарпаты: состояние и перспективы / Л.Н. Андрюкова, К.Н. Кузнецова, Е.Г. Фетисова, Л.Н. Сиденко // Фармаком С Пивень Е. П., Андрюкова Л. Н. Современное состояние и перспективы развития рынка офтальмологических препаратов на примере деятельности ведущих зарубежных фармацевтических компаний // Фармаком С Препараты для лечения ушных патологий / Л.Н.Андрюкова, Л.Н.Сиденко, Е.Г. Фетисова и др. // Фармаком С

69 10. Технологія ліків промислового виробництва: підручник в 2 ч./ В.І. Чуєшов, Є.В. Гладух, І.В. Сайко та ін. Х.: НФаУ: Орігінал, Ч с. ТЕМА 12. СОВРЕМЕННЫЕ ИНГАЛЯЦИОННЫЕ СПОСОБЫ ДОСТАВКИ ПРЕПАРАТОВ ПРИ БОЛЕЗНЯХ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ Цель: изучить виды и строение новых современных систем доставки лекарственных препаратов в дыхательные пути больных с бронхолегочными заболеваниями, уметь оценивать их положительные и отрицательные свойства, осуществлять контроль их качества. ВОПРОСЫ ДЛЯ САМОСТОЯТЕЛЬНОЙ РАБОТЫ 1. Преимущества ингаляционной терапии. 2. Характеристика дозирующих аэрозольных ингаляторов. 3. Значение спейсеров в современных способах доставки лекарственных препаратов. 4. Сухие порошковые ингаляторы: их виды и характеристика. 5. Небулайзеры: 5.1 Строение и типы небулайзеров; 5.2 Преимущества и недостатки небулайзеров; 5.3 Ассортимент лекарственных препаратов, используемых для небулайзерной терапии. 5.4 Небулайзерная фитоаерозольтерапия и ароматерапия. ИНФОРМАЦИОННЫЙ МАТЕРИАЛ На сегодняшний день наблюдается широкое внедрение в клиническую практику новых систем доставки лекарственных препаратов в дыхательные пути больных с бронхолегочными заболеваниями. Особенно это касается таких заболеваний, как бронхиальная астма, хронический обструктивный бронхит, эмфизема, пневмония, муковисцидоз и др. Именно оптимальный выбор средства доставки в зависимости от клинического состояния и возраста больного влияет на эффективность лечения данной категории больных. Существенными преимуществами ингаляционной терапии являются: 1. Достижение высокой концентрации активного вещества непосредственно в пораженном органе при использовании меньших доз действующего вещества (эффективная дозировка в микрограммах). 2. Низкое системное действие в пределах терапевтической концентрации препарата или его отсутствие. Целью современных ингаляционных систем является получение микронных частиц активных веществ диаметром 2-6 мкм. Именно такой 69

70 размер аэрозолей является оптимальным для экспозиции препарата в трахеобронхиальном дереве. Активное вещество измельчается методом размола — микронизации. Этот способ измельчения пригоден не для всех соединений. Многие из активных веществ невозможно микронизировать вследствие особенностей их молекулярной структуры. Сейчас удается измельчать β-симпатомиметики, антихолинергетики и др. Самыми распространенными портативными системами являются: дозированные аэрозольные ингаляторы (ДАИ); комбинация дозированных ингаляторов со спейсерами; сухие порошковые ингаляторы (СПИ); небулайзеры. В классическом ДАИ под давлением содержится микронизированный препарат в виде суспензии и пропелент. Обычно лишь около 30-40% всех частиц аэрозоля, генерируемого ДАИ, находятся в пределах респирабельных размеров (менее 5 мкм). Основными преимуществами именно этих ГП является удобство и портативность, скорость выполнения процедуры, низкая стоимость. Однако они имеют и определенные недостатки, а именно: — необходимость координации акта вдыхания препарата и нажатия на устройство; — изменение дозы препарата вследствие неправильной техники введения; — попадание только 10-15% лекарственного средства в нижние отделы дыхательных путей, тогда как 80% препарата остается на слизистой оболочке ротовой полости; — раздражающее действие фреона на слизистую оболочку дыхательных путей; — «феномен остатка», который заключается в том, что после освобождения нормативного количества доз (около 200) в баллончике может оставаться еще около 20 доз с концентрацией препарата, которую невозможно предсказать; — отсутствие счетчика доз; — наличие фреонов в ДАИ, которые участвуют в повреждении озонового слоя атмосферы, ведет к глобальному потеплению климата (парниковый эффект). На сегодняшний день предусматривается использование альтернативных газов в системах ДАИ. Для замены фреонов, например, были предложены гидрофторалканы (HFA134a). В отличие от фреона, HFA не содержат атома хлора, не вызывают разрушение озонового слоя, имеют очень низкую химическую реакционную способность; период сохранения в стратосфере составляет около 15 лет, и к тому же они обладают меньшим (примерно в 6 раз) потенциалом создания парникового эффекта. Новые пропеленты HFA абсолютно не токсичны, имеют очень низкую растворимость в воде и липидах. Создание новых ДАИ с HFA приводит не просто к замене наполнителя, а к полному изменению технологии ДАИ. В 70

71 бесфреоновых ДАИ лекарственный препарат содержится не в виде суспензии, а в виде раствора (для его стабилизации используется этанол, олеиновая кислота или цитраты). Применение HFA не требует предварительного взбалтывания содержимого ингалятора. Новые варианты дозирующих ингаляторов Autohaler, Easi-Brease распространенны ныне в Великобритании. Их преимуществом является удобство, дееспособность при умеренной силе нажатия, что позволяет применять их и в педиатрии. Ценным достижением технологии последних лет является создание спейсеров — устройства в виде резервуара-насадки на ДАИ. Благодаря этому аэрозоль сразу попадает именно в этот резервуар и только потом — в дыхательные пути, а скорость частиц действующего вещества значительно замедляется и в легкие поступает 45-50% всей дозы препарата. Кроме того, использование спейсера помогает решить проблему координации дыхательных движений и активации ингалятора, что позволяет применять ДАИ у детей младшего возраста, ослабленных пациентов, пожилых и тяжелых больных. Впрочем, даже использование спейсера не позволяет полностью скорректировать недостатки ДАИ, в частности определенные трудности в применении устройства обусловлены его достаточно большими размерами (иногда до 759 мл) и не удобством в пользовании вне дома. Альтернативой можно считать дозированные порошковые ингаляторы (ДПИ). Различают следующие их виды: одноразовые капсулы — лекарственное средство находится в желатиновых капсулах, расположенных непосредственно в ингаляторе и перед использованием прокалывающихся (такая система называется спинхалер), или в блистерах по 4-8 разовых доз (дискусов, ротахалер); мультидозовые резервуарного типа препарат находится в резервуаре, и перед ингаляцией необходимо выполнить специальные манипуляции для высвобождения дозы (турбухалер, циклохалер, изихалер); мультидозовые блистерные действующее вещество находится в блистерах по 60 разовых доз; при лечении такое устройство не требует перезарядки (мультидиск). Нововведением можно считать именно использование сухого порошка с молекулами-переносчиками в этой разновидности дозирующих устройств. В результате активного вдыхания воздуха пациентом субстанция порошка высвобождается из контейнера и проходит через устройство где измельчается образуя соединение лекарственного средства, более подходящее для ингаляции и глубокого проникновения в бронхиальное дерево. При такой манипуляции в легкие попадает более 10-30% препарата. В отличие от ДАИ сухие порошковые ингаляторы производят адекватные по размеру к ингаляции частицы лекарственного средства даже в случае низкой способности пациента к вдыханию препарата. Этот факт имеет большое значение именно в педиатрической практике. Очень важны такие преимущества их использования: — частицы лекарственного средства попадают в дыхательные пути со скоростью, не превышающей скорость воздуха, который выдыхает больной; 71

72 — частицы препарата не меняют свою форму и размер до, во время и после использования устройства; — поддерживается высокая аэродинамическая стабильность лекарственного средства в порошковой форме; — распределение действующего вещества в полости рта меньше, а в легких — больше по сравнению с ДАИ. В Украине впервые зарегистрировано СПИ нового поколения для доставки ингаляционного ГКС бекламетазон дипропионата Beclomet- Easyhaler (Финляндия). Среди современных средств доставки лекарственных препаратов важное значение приобретают небулайзеры (от лат. Nebula — туман, то есть «Туманообразователь») устройства для распыления лекарственных препаратов и их доставки в дыхательные пути. Небулайзерной терапии отводится важное место в лечении и реабилитации больных с бронхолегочными заболеваниями на всех этапах оказания медицинской помощи. Они могут применяться как при стабильном течении болезней органов дыхания, так и при их обострении. Небулайзер состоит из двух основных частей: — компрессорного или ультразвукового прибора, подает сжатый поток воздуха или кислорода, который распыляет раствор действующего вещества; — распылителя особой конструкции (именно эта часть небулайзера определяет его основные характеристики), пропускающий на выходе преимущественно мелкодисперсные частицы раствора (1-5 мкм). Существует два основных типа небулайзеров. Ультразвуковые, в которых распыление достигается благодаря высокочастотной вибрации пьезоэлектрических кристаллов. Дисперсность аэрозолей, образующихся ультразвуковыми ингаляторами, достаточно высокая и составляет от 2 до 50 мкм. Суспензии, масляные растворы практически не превращаются в аэрозоли с помощью ультразвуковых ингаляторов. Их не рекомендуется использовать для распыления веществ, имеющих большие молекулы (например, антибиотики). Нецелесообразным является использование в ультразвуковых ингаляторах дорогих лекарственных препаратов из-за их большого расхода в фазе выдоха. Существуют данные по разрушению таких лекарственных препаратов, как иммуномодуляторы, глюкокортикоиды, гепарин, инсулин под воздействием ультразвука. С помощью этих устройств можно распылять большие объемы жидкости (20-30 мл за мин), необходимые для проведения диагностических исследований, в том числе для получения индуцированной мокроты. Недостатком ультразвуковых ингаляторов является высокая стоимость, что сдерживает их широкое применение в клинической практике. Компрессорные, в которых генерация аэрозоля осуществляется сжатым воздухом или кислородом. Компрессорные небулайзеры состоят из компрессора, который является источником потока газа, и небулайзерной камеры, в которой непосредственно распыляется жидкость. От обычного ингалятора он отличается наличием специальной ячейки, которая селективно 72

73 удаляет крупные частицы аэрозоля. Эта важная часть небулайзера определяет его основные характеристики. Преимуществами небулайзерной терапии перед другими видами ингаляционной терапии являются: отсутствие необходимости координировать акт дыхания с поступлением действующего вещества; нет необходимости в форсировании акта дыхания; возможность одномоментной терапии препаратом и кислородом (даже искусственной вентиляции легких); возможность использования высоких доз и получения фармакологического ответа за короткий промежуток времени; широкий диапазон возможного дозирования и ритма введения лекарственных средств; непрерывная подача действующего вещества с мелкодисперсными частицами препарата быстрое и значительное улучшение состояния больного вследствие эффективного попадания лекарственного средства в бронхи; минимальный процентный остаток препарата в ротовой полости; возможность использовать во всех возрастных группах и у ослабленных больных; отсутствие фреона и других пропелентов. Однако, несмотря на существенные преимущества, небулайзерная терапия имеет определенные недостатки, а именно: — большой размер устройств; — небулайзеры достаточно шумны в использовании; — относительно высокая стоимость лечения; — большая продолжительность ингаляции; — необходимость наличия источника электрической энергии. Для небулайзерной терапии используют различные фармакологические группы препаратов. На сегодняшний день стандартом среди всех бронхолитиков короткого действия бесспорно является сальбутамол, который входит в состав препарата для небулайзерной терапии. Также используют β2- агонисты (Фенотерол, Тербуталин); холинолитики (Ипраторопия бромид); муколитики (Лазолван, Амбробене, АЦЦ, Мукомист, Флуимуцил, Бизолвон); антибактериальные средства (Флуимуцил, Гентамицин 4% раствор, Амикацин); противотуберкулезные препараты (изониазид); противогрибковые препараты широкого спектра действия (амфотерицин В); глюкокортикоиды (Будесонид, Флутиказон, бекламетазон дипропионат, Флунизолид); нестероидные противовоспалительные препараты (Кромогликат натрия); иммуномодуляторы (Лаферон, Лейкинферон, Интерферон). Сегодня в Украине зарегистрирован только один препарат для небулайзерной применения — Фликсотид Небулы, который является препаратом выбора в педиатрии для всех ингаляционных кортикостероидов. Препарат выпускается в виде суспензии, содержащей флутиказона пропионата (микронизированного) 0,5 мг или 2,0 мг. 73

74 Небулайзерная фитоаерозольтерапия и небулайзерная ароматерапия расширяют спектр физиотерапевтического воздействия и позволяют избежать многих побочных эффектов медикаментозной терапии, что особенно важно при лечении детей с респираторной патологией. Для фитоаерозольтерапии используют наиболее распространенные фитосборы — сосновые почки, листья мяты, цветки ромашки аптечной в соотношении 2:1:1; трава тысячелистника, душица обыкновенная, анис обыкновенный (2:1:1); фиалка трехцветная, календула, алтей лекарственный, сосновые почки 1:1:1:1; трава чабреца, трава спорыша, трава хвоща полевого, цветки бузины черной (2:2:1:1) и др. Приведенные композиции проявляют комплексный эффект (противовоспалительный, муколитический, имуномоделирующий). Ингаляция эфирных масел — эффективный метод ароматерапии благодаря быстрой реакции органов обоняния. Через лимфатическую систему ароматические масла достигают головного мозга и положительно влияют на психоэмоциональную сферу человека. Эфирные масла успокаивают, обеспечивают спазмолитическое и обезболивающее действие, повышают настроение, предотвращают воспалительные процессы. В небулайзерной терапии используют эфирные масла: можжевельника, ромашки, мелиссы, эвкалипта, чайного дерева, сосны, мяты и др. Таким образом, в настоящее время существует достаточно широкий спектр дозирующих устройств для ингаляционной терапии. Идеальные ингаляционные технологии должны быть удобными в использовании, негабаритными, содержать большое число доз препарата, требовать минимальной согласованности между вдохом и моментом освобождения дозы, обеспечивать оптимальную экспозицию легких и минимальную в полости рта, глотке и желудочно-кишечном тракте. При выборе ингаляционного способа доставки лекарственных препаратов необходимо учитывать возраст и индивидуальные особенности пациента. ТЕСТЫ ДЛЯ КОНТРОЛЯ САМОСТОЯТЕЛЬНОЙ РАБОТЫ 1. При производстве аэрозолей используют пропелленты. Какую роль играют пропелленты в аэрозолях: А. Создают давление в упаковке; В. Растворители для лекарственных веществ; С. Стабилизаторы; D. Эмульгаторы; Е. Консерванты. 2. Основные элементы небулизационной системы: А. Металлический баллон, клапанно-распылительное устройство; В. Емкость для растворов ЛВ, генератор (компрессор), трубка, маска; С. Стеклянный контейнер, клапанно-распылительное устройство; D. Переходник ингалятора, ингалятор, клапан, мундштук, колпачок; 74

75 Е. Пластмассовый баллон, клапанно-распылительное устройство. 3. Основным преимуществом небулайзеров является отсутствие: А. Пропеллента; В. ПАВ; С. Стабилизаторов; D. Красителей; Е. Эмульгаторов. 4. Показанием для применения небулайзеров является: А. Урологические заболевания; В. Болезни дыхательных путей; С. Болезни ЖКТ; D. Сердечно-сосудистые заболевания; Е. Эндокринные заболевания. 5. Объемная камера, соединяющая дозированный аэрозольный ингалятор с дыхательными путями больного это: А. Спейсер; В. Небулайзер; С. Клапанно-распылительное устройство; D. Аэрозольный баллон; Е. Двухкамерная аэрозольная упаковка с внутренним мешочком. 6. Новая лекарственная форма аэрозоля, в которой лекарственное вещество смешано с наночастицами оксида азота это: А.Пена; В. Спейсер; С. Наномагнитозоль; D. Небулайзер; Е. Спрей. 7. Сухие порошковые ингаляторы могут использовать лекарственные препараты помещенные в: А. Капсулы; В. Блистеры из двойной фольги; С. Резервуары; D. Капсулы, блистеры из двойной фольги, резервуары; Е. Таблеток. 8. В дозированных аэрозольных ингаляторах как пропелленты используют сжиженные газы, к которым относят: А. Азот; В. Метиленхлорид; С. Этиленхлорид; D. Фреон; Е. Оксид азота. 9. Основной недостаток аэрозольного пропеллента группы сжиженных газов: А. Взрыво- и пожароопасность; В. Токсичность; 75

76 С. Низкая ступень эвакуации; D. Химическая инертность; Е. Высокая стоимость. 10. На поверхность пластикових спейсеров с целью создания антистатического покрытия наносят: А. Сжатые газы; В. Эмульгаторы; С. Ионные детергенты; D. Антикоррозионные лаки; Е. Полимеры. РЕКОМЕНДОВАНА ЛІТЕРАТУРА 1. Гуменюк Е.Л. Современные доставочные устройства в управлении бронхиальной астмой / Е.Л. Гуменюк, В.И. Игнатьева // Астма та алергія С Овчаренко С.И. Небулайзерная терапия тяжелой бронхиальной астмы /С.И. Овчаренко, А.О. Передельская // Российский медицинский журнал C Цой А. Небулайзерная терапия при бронхиальной астме / А. Цой, В. Архипов // Врач C Ингаляционная терапия как метод неотложной помощи при бронхообструкции дыхательных путей у детей раннего возраста / Е.И. Юлиш, И.Г. Самойленко, Л.С. Коринева и др. // Укр. медичний альманах (додаток). C Технологія ліків промислового виробництва: підручник в 2 ч./ В.І. Чуєшов, Є.В. Гладух, І.В. Сайко та ін. Х.: НФаУ: Орігінал, Ч с. 6. К.Г. Гуревич Средства ингаляционной доставки лекарств / К.Г. Гуревич // Фарматека С Современные технологии бронхолитической терапии у детей / С.В. Зайцева, О.В. Зайцева, М.А. Казанская, О.Б. Довгун и др.// Пульмонология и алергология С Stegemann S. Возможности для капсульных сухих порошковых ингаляторов на развивающихся рынках / S. Stegemann // Фармацевтическая отрасль (40). С

77 ТЕМА 13. ПРОМЫШЛЕННОЕ ПРОИЗВОДСТВО ПОРОШКОВ Цель: Изучить особенности технологии получения порошков в условиях промышленного производства. Изучить основные технологические операции и оборудование. ВОПРОСЫ ДЛЯ САМОСТОЯТЕЛЬНОЙ РАБОТЫ 1. Порошки, как лекарственная форма: определение, классификация, преимущества и недостатки. 2. Измельчение: требования, классификация, оборудование, контроль качества. 3. Просеивание. Виды и принцип работы промышленных сит. 4. Смешивание. Технологические характеристики, оборудование. 5. Фасовка и упаковка. Принцип выбора упаковочных материалов и вида упаковки. 6. Стандартизация порошков. ИНФОРМАЦИОННЫЙ МАТЕРИАЛ Порошки (Pulveres) твердая лекарственная форма для внутреннего и наружного применения, состоящая из одного или нескольких измельченных веществ и обладающая сыпучестью. В зависимости от количества составляющих порошки разделяют на простые и сложные, в зависимости от характера дозировки — разделенные на отдельные дозы и неразделенные; в зависимости от способа применения — для внутреннего и наружного применения; стерильности — стерильные и нестирильные. Согласно определению ГФУ, порошки для внутреннего и наружного применения это лекарственная форма, состоящая из твердых отдельных сыпучих частиц разной степени измельчения. Они содержат одну или более действующих веществ с наполнителями или без них. При необходимости в них добавляют красители и ароматизаторы, разрешенные к медицинскому применению. Порошки выпускают в однодозовых (пакеты или стики из фольги, специальной бумаги или полиетиленцелюлозной пленки) и многодозовых контейнерах (банки из темного стекла, пластиковые флаконы с крышками, упаковки с механическим распылителем, контейнеры под давлением, полиэтиленовые или многослойные бумажные пакеты), причем дозировка из многодозового контейнера осуществляется с помощью специальной ложки, а при использовании однодозовых контейнеров каждая доза является заранее отвешенной. Шипучие порошки — одно- или многодозовые порошки, содержащие кислоты и карбонаты или гидрокарбонаты, быстро реагирующие в присутствии воды с выделением углекислого газа. Предназначены для растворения или диспергирования в воде перед применением. 77

78 Согласно ГФУ порошки классифицируют по степени измельчености, выражающуюся определенным номером сита, через которое они просеиваются: — грубый (не менее 95% порошка должно проходить через сито 1400 и не более 40% массы порошка — через сито 355); — среднемелкий (не менее 95% порошка должно проходить через сито 355 и не более 40% массы порошка — через сито 180); — мелкий (не менее 95% порошка должно проходить через сито 180 и не более 40% массы порошка — через сито 125); — очень мелкий (не менее 95% порошка должно проходить через сито 125 и не более 40% массы порошка — через сито 90). Процесс промышленного производства порошков как лекарственной формы состоит нескольких стадий и операций: измельчение, просеивание, взвешивание, смешивание, контроль качества, фасовка, маркировка и упаковка. Измельчения материала производится с помощью специальных измельчающих машин (дробилок и мельниц), которые могут классифицироваться: по назначению (машины предварительного и остаточного измельчения), способу измельчения (режущие машины (траворезки для сельских), давящие и истирающие машины (валки, бегуны, жернова), ударно-центробежные мельницы (молотковые, дезинтегратор, дисмембратор), ударно-истирающие мельницы (шаровые и стержневые), машины сверхтонкого измельчения (вибромельницы, коллоидные и струйные мельницы)), степенью измельчения материала ( дробилки крупного, среднего и мелкого дробления, мельницы тонкого и коллоидного измельчения), характером рабочего инструмента (машины дисковые, шаровые, ножевые, роторные и т.д.). Просеивание измельченного материала проводят с помощью ситовых механизмов различной конструкции: вращающиеся, качающиеся и вибрационные. По конструкции виброустройства различают три вида вибрационных грохотов: электромагнитные, гирационные и инерционные. Смешивание порошкообразных продуктов осуществляют в специальных смесителях, которые классифицируют по характеру процесса смешивания (конвективного или диффузного), конструктивному признаку (барабанные смесители с вращающимся корпусом и вращающимися лопастями), способом воздействия на смесь (гравитационные, центробежные), характеру течения процесса смешивания (периодического или непрерывного) и другим признакам. Качественной характеристикой процесса смешивания является однородность состава любой из проб, взятой из различных зон смесителя. На процесс смешивания влияют следующие факторы: поверхностные силы (электростатические, молекулярные, ван-дер-ваальсовые), форма и размер частиц и их плотность. Время смешивания простых и сложных прописей в сухом состоянии составляет от 3 до 12 мин., а при увлажнении — от 5 до 20 мин. Основной принцип смешивания: к большему количеству добавляют 78

79 меньше, чтобы избежать потерь малых количеств веществ. Наиболее простым и легким способом смешивания является такой, при котором ингредиенты входят в состав порошка примерно в равных количествах, с частицами одинаковых размеров, близкими по плотности. Все компоненты засыпают в смеситель и перемешивают до получения однородной смеси. Если при указанных равных условиях удельная масса порошков разная, тогда продолжительность перемешивания увеличивается. Если к большому количеству веществ надо добавить меньшее количество ядовитого или сильнодействующего вещества или эфирного масла, то их сначала необходимо тщательно смешать с одним из ингредиентов или индифферентным порошкообразным веществом. В некоторых случаях вещества, входящие в состав смеси в небольших количествах, лучше растворить в небольшом количества растворителя. Фасовка порошков осуществляется с помощью шнековых и вакуумных дозаторов, работающих по принципу дозирования по объему. Стандартизация порошков проводится по тестам, в соответствии с методиками ГФУ: описание; идентификация (п ); фракционный состав (ситовым анализом — п ); однородность массы или однородность содержания активного вещества для порошков в однодозовых контейнерах (п и 2.9.6); потеря массы при высушивании или наличие воды; сопутствующие примеси; количественное содержание активных веществ и антимикробных консервантов (отклонение в содержании действующего вещества должно быть не более ± 10% от прописанного); стерильность (п ) или микробиологическая чистота (п ). Порошки для внутреннего применения дополнительно испытывают на растворимость, в них определяют массу многодозового контейнера и однородность массы доз, которые вынимаются из многодозовых контейнеров. ТЕСТЫ ДЛЯ КОНТРОЛЯ САМОСТОЯТЕЛЬНОЙ РАБОТЫ 1. Какие аппараты относятся к типу смесителей с вращающимся корпусом: A. Шаровые мельницы B. Червячно-лопастные смесители C. Аппарат с псевдоожиженным слоем D. Дисмембратор E. Роторно-пульсационный аппарат 2. Предприятие планирует выпуск порошков антибиотиков, предназначенных для приготовления растворов для инъекций. Укажите, какой метод высушивания рационально применять при производстве этих порошков: A. Сублимационную сушку B. Высушивание в кипящем слое C. Радиационное высушивание 79

80 D. Высушивание током высокой частоты E. Воздушное высушивание 3. На фармацевтических предприятиях при производстве порошков используют операцию измельчения лекарственных веществ. Какие машины используют для тонкого измельчения веществ: A. Валковые измельчители B. Дисмебраторы C. Траво- и корнерезки D. Барабанные мельницы, вибрационные мельницы E. Дезинтеграторы 4. На фармацевтическом предприятии изготавливают детскую присыпку. Укажите состав присыпки: A. 1 ч. цинка оксида, 1 ч. крахмала, 8 ч. талька B. 2 ч. крахмала, 8 ч. талька C. 1 ч. цинка оксида, 3 ч. крахмала, 6 ч. талька D. 1 ч. цинка оксида, 5 ч. крахмала, 4 ч. талька E. 3 ч. цинка оксида, 3 ч. крахмала, 4 ч. талька 5. Оборудование для измельчения классифицируется по способу измельчения. К каким машинам относится валковая дробилка: A. Режущим B. Истирающим C. Ударным D. Раздавливающим E. Ударно-центробежным 6. Для получения однородной смеси сыпучих материалов используют смесители. В каких смесителях отсутствуют вращающиеся детали: A. Смесители барабанные B. Смесители с псевдоожиженным слоем C. Лопастные смесители D. Двухконусные смесители E. Центробежные смесители 7. Принцип работы струйной мельницы заключается в следующем: A. Измельчение материала происходит в аэроносителе (воздух, инертный газ), который подается с большой скоростью B. Частицы материала, вибрируя во взвешенном слое, соударяются с телами, которые измельчают, и истираются C. Материал измельчается внутри вращающегося корпуса под воздействием измельчающих тел D. Материал измельчается под действием двух центробежных валков, которые вращаются навстречу друг другу E. Измельчение идет под действием центробежной силы 8. На фармацевтическом предприятии выпускают порошки. Укажите аппаратуру, которую применяют для фасовки порошков: A. Шнековые и вакуумные дозаторы B. Дезинтеграторы 80

81 C. Дисмембраторы D. Шнековые и поршневые дозировочные машины E. Тубонаполнительные дозировочные машины РЕКОМЕНДОВАНА ЛІТЕРАТУРА 1. Державна фармакопея України / Держ. п-во «Науково-експертний фармакопейний центр». 1-е вид. Х. : РІРЕГ, с. 2. Допоміжні речовини в технології ліків: навч.посібник / І.М. Перцев, Д.І. Дмитрієвський, В.Д. Рибачук та ін.; За редакц. І.М. Перцева. Х.: Золоті сторінки, с. 3. Технологія ліків промислового виробництва: підручник в 2 ч./ В.І. Чуєшов, Є.В. Гладух, І.В. Сайко та ін. Х.: НФаУ: Орігінал, Ч с. 4. Технология и стандартизация лекарств: Сб. науч. трудов ГНЦЛС / под ред В.П. Георгиевского, Ф.А. Конева. Х.: ООО «PИРЕГ», с. 5. Технология лекарственных форм: В 2-х томах. Т.2. / Р.В. Бобылев, Г.П. Прядунова, Л.А Иванова и др., Под ред. Л.А. Ивановой. М.: Медицина, с. ТЕМА 14. СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ ПОЦЕССОВ ГРАНУЛЯЦИИ В ПРОИЗВОДСТВЕ ТАБЛЕТОК. Цель: Изучить особенности технологии получения таблеток с использованием современных способов грануляции. ВОПРОСЫ ДЛЯ САМОСТОЯТЕЛЬНОЙ РАБОТЫ 1. Современные виды грануляции. 2. Процесс и стадии гранулирования в псевдоожиженном слое. 3. Грануляция распылением, принцип процесса и используемое оборудование. 4. Грануляция дражированием, принцип процесса и используемое оборудование. ИНФОРМАЦИОННЫЙ МАТЕРИАЛ Большинство смесей для таблетирования обладают недостаточными фармако-технологическими свойствами, что затрудняет процесс таблетирования и получение готовой лекарственной формы, соответствующей всем требованиям ГФУ. Поэтому прибегают к предварительному гранулированию смесей. На сегодняшний день различают сухую, влажную, 81

82 смешанную и структурную грануляцию. Существует три способа структурной грануляции в дражировочном котле, распылением, в псевдоожиженном слое (ПС). Грануляция в псевдоожиженном слое позволяет совместить операции смешивания, грануляции, сушки и опудривания в одном аппарате. Поэтому способ грануляции в ПС все чаще применяется в современной фармацевтической промышленности. Процесс заключается в смешивании порошкообразных ингредиентов во взвешенном слое с последующим их увлажнением гранулирующей жидкостью при продолжающемся перемешивании. Псевдоожиженный слой образуется, когда направленный вверх воздух поднимает слой твердых частиц, который начинает «кипеть» подобно жидкости. Слой находится в состоянии псевдоожижения. Силы, действующие на частицы, пребывающие в состоянии псевдоожижения, находятся в равновесии. Частицы в псевдоожиженном слое смешиваются настолько эффективно, что температура по всей высоте псевдоожиженного слоя остается постоянной. Процесс грануляции в аппарате ПС состоит из четырех стадий: 1. Смешивание первая технологическая операция, влияющая на качество гранулята. Равномерность смешивания зависит от аэродинамического режима работы аппарата, соотношения компонентов в смеси, формы и плотности частиц. 2. На стадии добавления гранулирующей жидкости происходит комкование частичек гранулируемой массы за счет склеивающих сил как самой жидкости, так и раствора, образующегося при смачивании этой жидкостью поверхностного слоя обрабатываемого материала. 3. На стадии сушки комки превращаются в твердые агломераты, частично разрушающиеся в результате трения между собой и со стенками аппарата. Процесс гранулирования в псевдоожиженном слое происходит одновременно с сушкой получаемых гранул горячим воздухом. Сушка готового гранулята проводится до оптимального значения влажности. 4. Опудривание высушенного гранулята происходит в том же аппарате. Полученные высушенные гранулы могут иметь шероховатую поверхность, что затрудняет в дальнейшем их высыпание из загрузочной воронки в матрицу таблеточной машины в процессе таблетирования. Кроме этого, гранулы могут прилипать к матрице и пуансонам таблетпресса, что может вызвать как нарушение веса, так и появление некоторых дефектов в таблетках. Чтобы избежать этих нежелательных явлений прибегают к операции «опудривания» гранулята. Эта операция осуществляется свободным нанесением тонкоизмельченных веществ на поверхность гранул в периодическом режиме. Путем опудривания в таблеточную массу вводят скользящие и разрыхляющие вещества. Образование и рост гранул в псевдоожиженном слое происходит за счет двух физических процессов: комкования при смачивании и слипания с последующей агломерацией. Качество гранул и их фракционный состав 82

83 зависят от многих факторов, определяющих ход процесса грануляции, основными из которых являются скорость ожижающего газа, состав и скорость подачи гранулирующей жидкости, а также температура в слое. Существует две гипотезы о механизме образования гранул в псевдоожиженном слое: центрами грануляции в мелкодисперсном порошке являются капельки гранулирующей жидкости; центрами грануляции являются частицы определенной величины, внесенные в дисперсный состав порошка. В обоих случаях предусматривается наличие мелкодисперсного порошка, находящегося в псевдоожиженном состоянии, и гранулирующей жидкости, распыленной до необходимой степени дисперсности. Гранулирующая жидкость распыляется с помощью форсунок, являющихся очень важной частью любого совмещенного оборудования грануляции и сушки в псевдоожиженном слое. В производстве используются форсунки различных типов. Различают: одножидкостные форсунки, в которых распыляется только жидкость и требуется высокое давление; двухжидкостные, в которых происходит смешивание и распыление жидкости с воздухом, причем смешивание осуществляется во внешней среде (форсунки с внешним смешиванием) или внутри форсунки (форсунки с внутренним смешиванием). В зависимости от типа форсунки применяют разные режимы распыления. Тот или иной тип форсунки используется при различных давлениях смеси и в зависимости от консистенции конечного продукта Грануляцию и сушку распылением целесообразно использовать в случаях нежелательного длительного контакта гранулируемого продукта с воздухом, по возможности непосредственно из раствора (например, в производстве антибиотиков, ферментов, продуктов из сырья животного и растительного происхождения). Это обусловлено коротким временем сушки (от 3 до 30 с), низкой температурой материала (40 60 С) и высокой температурой носителя, что обеспечивается высокими относительными скоростями и высокими значениями движущей силы процесса сушки. Существуют два способа проведения этого процесса: распыление суспензий наполнителей с добавлением склеивающего вещества и разрыхлителя. Количество твердой фазы в суспензии может быть %. Полученные гранулы затем смешивают с тонкоизмельченными лекарственными веществами и, если необходимо, со вспомогательными веществами, не введенными в состав суспензии; распыление растворов или суспензий, состоящих из лекарственных и вспомогательных веществ. При необходимости получения гранул из жидких исходных веществ (грануляция распылением) частицы в псевдоожиженном слое не подвергаются агломерации, а покрываются слоями вновь и вновь до тех пор, пока не получится зерно желаемой величин (структура «луковицы»). Грануляция распылением в псевдоожиженном слое представляет собой 83

84 высыхание жидкостей (растворов, суспензий, расплавов) при одновременном формировании гранул. Центры кристаллизации для гранул могут быть созданы заранее (привнесенные зародыши) или образуются в псевдоожиженном слое во время истирания и разрушения (центры кристаллизации, являющиеся затравкой из кристаллизуемого материала). Распыленная жидкость покрывает центры кристаллизации с последующим высушиванием. По сравнению с агломератами гранулы, полученные распылением, плотнее и прочнее. Современное оборудование для проведения процесса грануляции и сушки распылением разработала фирма Glatt. В такой установке исходный материал в жидкой форме подвергается сушке при одновременном формировании гранул. Установка имеет круглое вихревое днище. Весь псевдоожиженный слой постоянно перемешивается. Скорость подачи газа в установке высокая, что позволяет гранулировать также и клейкие материалы. Образующаяся пыль осаждается на внешних фильтрах и возвращается в технологический процесс. Выгрузка продукта осуществляется в середине технологического отделения через разгрузочную трубу. Все зоны рабочей камеры равноудалены от выпуска, а образующиеся комки своевременно удаляются. Размер частиц определяется скоростью потока воздуха для выгрузки продукта. В установках для грануляции распылением в периодическом процессе подрешетный продукт предыдущей партии загружается в качестве исходного материала. В непрерывном процессе подрешетный продукт непрерывно отделяется от товарного продукта и возвращается в процесс в качестве материала затравки. ТЕСТЫ ДЛЯ КОНТРОЛЯ САМОСТОЯТЕЛЬНОЙ РАБОТЫ 1. Для обеспечения необходимых технологических свойств, большинство таблеточных смесей подвергают предварительному гранулированию. Назовите основные виды грануляции: A. сухая; B. влажная; C. смешанная; D. структурная; Е. все перечисленные. 2. Процесс заключающийся в смешивании порошкообразных ингредиентов во взвешенном слое с последующим их увлажнением гранулирующей жидкостью при продолжающемся перемешивании представляет собой грануляцию: A. сухую; B. влажную; C. смешанную; D. структурную; Е. грануляцию в кипящем слое. 84

85 3. В технологии получения таблетированных препаратов используется несколько способов структурной грануляции: A. брикетирование, в дражировочном котле, распылением; B. в дражировочном котле, распылением, в псевдоожиженном слое; C. в дражировочном котле, распылением; D. в дражировочном котле, распылением; Е. в дражировочном котле, в кипящем слое. 4.Грануляция порошковой массы при таблетировании влияет на: A. сыпучесть массы, точность дозирования; B. распадаемость; C. растворимость; D. биодоступность; E. механическую прочность. 5. На каком оборудовании проводят механическую обработку («активацию») веществ? A. высокоскоростные дискретные центробежно-планетарные мельницы; B. шаровые мельницы; C. грохоты; D. вальцовые дробилки; E. дисмембратор. РЕКОМЕНДУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА 1. Допоміжні речовини в технології ліків: навч.посібник / І.М. Перцев, Д.І. Дмитрієвський, В.Д. Рибачук та ін.; За редакц. І.М. Перцева. Х.: Золоті сторінки, с. 2. Технологія ліків промислового виробництва: підручник в 2 ч./ В.І. Чуєшов, Є.В. Гладух, І.В. Сайко та ін. Х.: НФаУ: Орігінал, Ч с. 3. Технология и стандартизация лекарств: Сб. науч. трудов ГНЦЛС / под ред В.П. Георгиевского, Ф.А. Конева. Х.: ООО «PИРЕГ», с. 4. Технология лекарственных форм: В 2-х томах. Т.2. / Р.В. Бобылев, Г.П. Прядунова, Л.А Иванова и др., Под ред. Л.А. Ивановой. М.: Медицина, с. 85

86 ТЕМА 15. ИСПОЛЬЗОВАНИЕ СОВРЕМЕННЫХ ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ В ПРОИЗВОДСТВЕ ТАБЛЕТОК. Цель: Расширить знания о современных вспомогательных веществах, которые используются при получении таблеток. ВОПРОСЫ ДЛЯ САМОСТОЯТЕЛЬНОЙ РАБОТЫ 1. Вспомогательные вещества в производстве твердых лекарственных форм. 2. Наполнители. Ассортимент, свойства и применение. 3. Современные связующие вещества впроизводстве таблеток. 4. Виды и применение коррегирующих веществ в производстве таблеток. 5. Современные суспензионные покрытия для таблеток. ИНФОРМАЦИОННЫЙ МАТЕРИАЛ Производство таблеток, как правило, за редким исключением связано с использованием вспомогательных веществ независимо от способа получения таблеток (прямое прессование или таблетирование после предварительного гранулирования). Вспомогательные вещества, входя в состав любой лекарственной формы, играют большую роль, и производители лекарственных препаратов постоянно работают над совершенствованием свойств и повышением их качества. Использование современных вспомогательных веществ позволяет расширить номенклатуру таблеток, изготавливаемых различными способами. В зависимости от своего назначения все вспомогательные вещества можно разделить на несколько самостоятельных групп. Однако такое деление условно, так как некоторые из этих веществ одновременно выполняют несколько функций, и соответственно, относятся к разным группам. В настоящее время химической промышленностью выпускается достаточно широкий ассортимент вспомогательных веществ для таблеточного производства. Наполнители применяются для обеспечения необходимой массы таблеток при малых дозировках лекарственных веществ. В случае прямого прессования смеси они могут проявлять также связующие и улучшающие скольжение свойства. Помимо различных марок лактозы, глюкозы, кальция гидрофосфата, сорбита и крохмала широко используется микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ). При этом МКЦ благодаря химической чистоте и низкому влагосодержанию обеспечивает получение таблеток, характеризующихся высокой химической стойкостью и стабильностью окраски. 86

87 Микрокристаллическая целлюлоза за рубежом выпускается под торговой маркой Avicel PH. В производстве таблеток используется несколько сортов микрокристаллической целлюлозы марки Avicel: МКЦ сорта Avicel РН (с размером частиц 50 mm) наиболее широко применяется при производстве таблеток прямым прессованием или с использованием влажного гранулирования; МКЦ сорта Avicel PH-102 (с размером частиц 90 mm) обладает такой же степенью прессуемости, как и МКЦ сорта Avicel PH -101, но при этом благодаря меньшей дисперсности она улучшает текучие свойства порошков, что способствует более полному заполнению матрицы гранулятом в процессе таблетирования; МКЦ сорта Avicel PH-103 характеризуется меньшим содержанием влаги по сравнению с другими сортами МКЦ и идеально подходит для таблетирования влагочувствительных веществ; МКЦ сорта Avicel PH-105 имеет наименьшую степень дисперсности и применяется при таблетировании грубодисперсных, гранулированных или кристаллических веществ прямым прессованием. Её также применяют в смеси с Avicel PH -101 или Avicel PH-102 для обеспечения необходимой текучести и/или прессуемости. Для достижения необходимой силы сцепления при небольших давлениях к лекарственным субстанциям прибавляют связующие вещества, которые при заполнении межчастичных пространств увеличивают площадь контактируемых поверхностей. Так, поливинилпирролидон (ПВП) широко используется в таблеточном производстве и приводится в USP (The United State Pharmacopoeia) и BP (British Pharmacopoeia), соответственно, как «Повидон»/»Поливидон» (растворим в воде) и «Кросповидон»/ «Сополивидон» (не растворим в воде). ПВП выпускается под разными торговыми марками, а именно: Плаздоны (водорастворимые), Полиплаздоны (водонерастворимые, фирма — производитель — ISP, США) и Коллидоны (как водорастворимые, так и водонерастворимые, фирма производитель — BASF, Германия). Преимуществами использования повидонов является легкая их растворимость в воде и спирте, а также их способность улучшать растворение и биодоступность лекарственных веществ (антибиотиков, анальгетиков, химиотерапевтических средств) за счет образования водорастворимых комплексов. Повидоны могут использоваться как в сухом виде, так и в виде растворов. Существует несколько типов Плаздонов в зависимости от константы «К» — величины, характеризующей вязкость раствора: Тип повидона Величина «К» Рекомендуемое содержание в таблетке, % Plasdone K-25; % Plasdone % 87

88 K 29/30; Plasdone K-90; % Plasdone S % Фирмой BASF (Германия) выпускаются Коллидоны пяти типов с различной молекулярной массой и разным гранулометрическим составом: Коллидон 12 PF («PF» — «pyrogenfreе» — «апирогенный»); Коллидон 17 PF; Коллидон 25; Коллидон 30; Коллидон 90 F («F» — от англ. «fein» — «мелкий»). Первые два типа коллидона не используются в таблеточном производстве. В то же время Коллидон 25 с молекулярной массой идеальное связующее при использовании его в количестве 2-5 % от массы таблетки. При этом он обладает также разрыхляющими, скользящими свойствами и способствует улучшению биодоступности лекарственных веществ. Корригирующие вещества добавляют в состав таблеток с целью улучшения их вкуса, цвета и запаха. Корригирующие вещества имеют большое значение в детской медицинской практике. Установлено, что эффективное терапевтическое средство, имеющее неприятный вкус, у детей оказывает во много раз меньший эффект или вообще не оказывает лечебного действия. Необходимо учитывать возможность изменения всасываемости ЛВ из корригированных лекарственных форм. В качестве корригирующих веществ в настоящее время предложены к применению природные и синтетические вещества в виде растворов, сиропов, экстрактов, эссенций. Из сиропов особенно распространены сахарный, вишневый, малиновый; из подслащивающих веществ сахароза, лактоза, фруктоза, сорбит, сахарин. Наиболее перспективным является сорбит заменитель сахарозы, который образуя вязкие растворы, стабилизирует некоторые ЛВ. Помимо указанных веществ, для исправления вкуса используют различные ВМС, макромолекулы которых как обволакивают молекулы ЛВ и вкусовые рецепторы языка. К ним относятся агар, альгинаты, МЦ, пектины. Корригирующим действием обладают и эфирные масла: мятное, анисовое, апельсиновое. Красители добавляют для улучшения внешнего вида таблеток, а также для обозначения терапевтической группы лекарственных веществ, например снотворных, ядовитых. Кроме того, некоторые красители являются стабилизаторами светочувствительных лекарственных веществ. Красители, разрешенные к применению в фармацевтической технологии, классифицируются на группы: минеральные пигменты (титана диоксид белый пигмент, железо оксид), которые используются в виде тонкоизмельченных порошков; 88

89 красители природного происхождения (хлорофилл, каратиноиды), хотя они имеют следующие недостатки: низкая красящая способность, невысокая устойчивость к свету, окислителям и восстановителям, к изменению рн, температурным изменениям; синтетические красители: индиго (синего цвета), тартразин (желтый), кислотный красный 2С, тропеолин, эозин. Иногда применяют смесь индиго и тартразина, которая имеет зеленый цвет. Покрытие таблеток оболочками обеспечивает не только защитную, но и многие другие функции. Из всех существующих в настоящее время видов покрытий наиболее востребованными являются пленочные покрытия, имеющие перед остальными целый ряд преимуществ. Всё большую популярность приобретают дисперсные пленочные покрытия. В состав дисперсных покрытий обычно входят полимер, краситель и/или пигмент, скользящее вещество. В таблеточном производстве широко используется покрытие Opadry II. В его состав входят в качестве пленкообразователя — гидроксипропилметилцеллюлоза, в качестве пластификатора — полиэтиленгликоль, придающий помимо пластифицирующего действия блеск таблетке, и триацетин, помимо пластифицирующего действия уменьшающий образование пены в процессе приготовления суспензии, пигменты — двуоксись титана, а также полисахариды: лактоза, мальтодекстрин, полидекстроза. Преимуществами использования Opadry II перед традиционно используемыми пленкообразователями является — быстрота изготовления суспензии и легкость её нанесения, а также отсутствие в составе покрытия консервантов и отходов в виде нерастворимых осадков. Немаловажным является и сокращение времени нанесения покрытия за счет возможного увеличения концентрации суспензии, что облегчает нанесение оболочки на хрупкие и непрочные таблетки, а также на таблетки, содержащие влаго- и светочувствительные лекарственные вещества. Следует отметить также превосходное прилипание пленки к таблеткам, что находит применение в затруднительных случаях, в частности, при покрытии таблеток с гидрофобными лекарственными веществами (ибупрофен и др.). И наконец, следует отметить увеличение сроков годности таблеток с покрытием на основе Opadry II вследствие большей стабильности лекарственной формы. Резюмируя вышеизложенное можно заключить, что расширение перечня вспомогательных веществ, применяемых при производстве таблеток, за счёт введения в их ассортимент современных наименований расширяет технологические возможности создания качественной таблетированной продукции, отвечающей всем существующим требованиям. ТЕСТЫ ДЛЯ КОНТРОЛЯ САМОСТОЯТЕЛЬНОЙ РАБОТЫ 1. Для обеспечения необходимой массы таблеток применяются различные наполнители. Выберите наиболее часто использующийся наполнитель: 89

90 A. МКЦ; B. глюкоза; C. кальция фосфат; D. сорбит; Е. все перечисленные. 2. В современном таблеточном производстве в качестве связующего вещества используются плаздоны. К производным какого полимера они относятся? A. ПВП; B. МКЦ; C. ГПМЦ; D. альгинаты; Е. МЦ. 3. К корригирующим веществам, которые добавляют в состав таблеток, относятся: A. сиропы; B. подсластители; C. пектины; D. эфирные масла; Е. все перечисленные. 4. В синтетических красителям природного происхождения относятся: A. титана диоксид; B. железа оксид; C. каротиноиды; D. индиго; Е. эозин. 5. Какой тип коллидон не используется в таблеточном производстве: A. коллидон 12 PF («апирогенный»); B. коллидон 25; C. коллидон 30; D. коллидон 90 F; Е. все перечисленные. 6. Красители добавляют для улучшения внешнего вида таблеток, для стабилизации светочувствительных лекарственных веществ, а также для: A. улучшения технологических свойств; B. обозначения терапевтической группы; C. улучшения лечебного действия; D. коррекции вкуса и запаха; Е. улучшения силы сцепления частиц. 7. Из всех существующих в настоящее время видов покрытий наиболее употребляемыми являются покрытия: А. пленочные; B. дражированные; C. прессованные; 90

91 D. растворимые в желудке; Е. все перечисленные варианты. РЕКОМЕНДУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА 1. Башура Г.С.. Вспомогательные вещества и их роль в создании лекарственных форм / Г.С. Башура, В.А. Оридорога. Технология и стандартизация лекарств. — Х.: ООО «Рирег», С Допоміжні речовини в технології ліків: вплив на технологічні, споживчі, економічні характеристики і терапевтичну ефективність: навч. посіб. для студ. вищ. фармац. навч. закл. / авт.-уклад. : І.М. Перцев, Д.І. Дмитрієвський, В.Д. Рибачук та ін.; за ред. І.М. Перцева. Х. : Золоті сторінки, с. 3. Перспективи створення та розвитку твердих лікарських форм пролонгованої дії / В.І.Чуєшов, В.О.Заболотний, О.В.Супрун, Є.В.Гладух, Л.О.Бобрицька // Вісник фармації (18). — С Штейнгард М. В. Твердые лекарственные формы пролонгированного действия / М. В. Штейнгард, Н. А. Казаринов // Технология и стандартизация лекарств. Х. : ООО «Рирег», С ТЕМА 16. ПОЛУЧЕНИЕ ТВЕРДЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ С ПРОЛОНГИРОВАННЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ ДЕЙСТВУЮЩЕГО ВЕЩЕСТВА Цель: Изучить особенности технологии получения таблеток и капсул с модифицированным высвобождением действующих веществ. ВОПРОСЫ ДЛЯ САМОСТОЯТЕЛЬНОЙ РАБОТЫ 1. Цель создания препаратов пролонгированного действия. 2. Способы модификации высвобождения действующих веществ из лекарственной формы. 3. Нанесение покрытий для изменения скорости высвобождения действующего вещества. Виды покрытий. 4. Многослойные таблетки. 5. Механизмы высвобождения субстанций из лекарственной формы. 6. Пролонгирование путем формирования матриц. 7. Полимеры для образования матриц. ИНФОРМАЦИОННЫЙ МАТЕРИАЛ Создание высокоэффективных лекарственных препаратов и снижения до минимума их возможного нежелательной действия на организм является главной задачей биофармации как экспериментально — теоретической основы фармацевтической технологии. Учитывая физико-химические свойства 91

92 лекарственных и вспомогательных веществ, вид лекарственной формы и технологические приемы, можно контролировать скорость и степень всасывания действующего вещества, его распределение в тканях и выведение, то есть достигать постоянного поддержания уровня терапевтических концентраций в крови, оптимальной биодоступности, следовательно, и эффективности препарата. Пролонгация как биофармацевтический прием признана в мировой фармации и является надежным способом повышения эффективности и безопасности фармакотерапии для препаратов, которые уже существуют и широко используются в медицине. Одновременно выбор оптимальной лекарственной формы и использование рационального способа введения лекарств в организм больного зачастую также определяет клиническую эффективность лечения. Препараты с пролонгированным высвобождением предназначаются для достижения следующих целей: 1. Быстрого достижения в организме терапевтической концентрации лекарственного вещества и поддержания ее в течение длительного времени (не менее 8-12 час.), что невозможно при введении лекарств в обычной форме; 2. Сокращение числа приемов лекарств до 1-2 раз в сутки; 3. Снижение дозировки лекарственного вещества, необходимой для достижения терапевтического эффекта путем более полного и рационального ее использования; 4. Уменьшение до минимума побочных эффектов и нежелательных проявлений; 5. Экономия времени обслуживающего персонала путем замены многократных приемов одним ежедневным, что имеет практическое значение для лечения больных в условиях стационара и т.д. Выделяют три основных способа пролонгации действия лекарственных средств: химический, физиологический и технологический. Химический предусматривает введение в организм модифицированного действующего вещества по сравнению с исходным. Физиологический способ пролонгации достигается посредством использования рецептур, составленных из действующего вещества и препаратов, которые замедляют всасывание, инактивацию и выведение активного вещества из организма или сенсибилизируют биологические структуры — мишени. Технологические способы пролонгации базируются на оптимальном подборе составляющих веществ для разработки лекарственного препарата, использовании специальных технологических приемов и операций с использованием современного промышленного оборудования. Для создания современных препаратов с модифицированным высвобождением субстанции используются разнообразные технологические приемы, которые позволяют продлить высвобождение действующего вещества в течение прохождения ЛП через отделы ЖКТ. В настоящее время на зарубежном рынке лекарственных препаратов является широкий набор различных видов твердых лекарственных форм 92

93 длительного действия, начиная с более простых таблеток, капсул и драже до более сложных — терапевтических систем с саморегуляцией, осуществляющих точно запрограммированное высвобождение лекарственного вещества. Современная история твердых лекарственных форм с модифицированным высвобождением началась в 1971 г., когда в лечебную практику была внедрена терапевтическая система «ОРОС», содержащая лекарственное вещество (или смесь веществ), которое выделяется непрерывно с заранее установленной постоянной скоростью в определенном месте в течение длительного времени. Несмотря на разнообразие форм с модифицированным высвобождением, наиболее распространенными являются таблетки и капсулы благодаря простоте и экономичности технологического процесса. Существует огромное количество технологических приемов их получения, но в основе лежат нанесение оболочек, образование матриц-носителей и комбинации обоих приемов. Процесс нанесения оболочек осуществляют различными способами. Подбор оптимального состава смеси для покрытия позволяет модифицировать высвобождение субстанции. Для нанесения оболочки возможно использование фосфолипидных, хитозановых, целлюлозных покрытий. Широкого использования приобрели пленочные покрытия на основе полиакрилатов. Метакриловые смолы выпускаются немецкой фирмой Rohm Pharma под торговой маркой Eudragit. В зависимости от строения радикалов они имеют разнообразные свойств. В последнее время рынок желудочно- и кишечно-растворимых пленочных покрытий пополнился продуктами фирмы Colorcon: акрилатами на основе водной дисперсии под торговым названием Acryl — EZE, поливинилацетил фталатами — Sureteric и Opadry, водной дисперсией этилцеллюлозы Surelease. Нанесение покрытия позволяет получить не только таблетки в оболочке, но и применять различные технологические приемы получения твердых дозированных форм с модифицированным высвобождением. Например, гранулы и микрокапсулы с последующим прессованием в таблетки или заключением в капсулы, получение смешанных таблеток, состоящих из микрогранул с покрытием и порошковой частью композиции. Посредством получения многослойных таблеток можно добиться пролонгации действия лекарственного вещества. Очевидно, что сначала обеспечит действие доза вещества, помещенная в оболочке, а затем (допустим, через 3 ч) начнет проявлять эффект доза того же лекарственного вещества, расположенная в середине таблетки. Если в слоях таблетки будут находиться разные лекарственные вещества, то действие их проявится дифференцированно, последовательно, в порядке растворения слоев. По механизму высвобождения пролонгированные препараты можно разделить на группы: препараты с периодическим высвобождением ДВ; препараты с постоянным высвобождением ДВ. 93

94 В первом случае происходит высвобождение действующего вещества в две стадии. Поэтому такие пролонгированные препараты называют препаратами повторного воздействия. В них одна доза отделена от другой. Методы разделения могут быть различными: нанесение пленки, двухслойное прессование, дражирование. Препараты с постоянным временем высвобождения более эффективны, поскольку обеспечивают постоянную, близкую к терапевтической, концентрацию ДВ в организме. Для этого используется второй из наиболее распространенных и простых способов пролонгации — получение матриц. В матричных системах вспомогательные вещества образуют сетчатую структуру (матрицу), в которой равномерно распределено лекарственное вещество. Матрица может медленно растворяться в ЖКТ или выводиться из организма неизменной в виде пористой массы, поры которой заполнены жидкостью. Она является барьером, который ограничивает контакт лекарственного вещества с жидкостями организма и контролирует ее высвобождения. Получают матричные лекарственные формы как методом прямого прессования, так и путем грануляции. В зависимости от природы вспомогательных веществ различают гидрофильные, гидрофобные, инертные и неорганические матрицы. Гидрофобные ( липидные ) матрицы получают из натуральных восков, например, карнаубского воска, синтетических моно -, ди-и триглицеридов — эфиров миристиновой, пальмитиновой и стеариновой кислот, гидрированных растительных масел, высших жирных спиртов. Инертные матрицы состоят из нерастворимых полимеров, таких как поливинилхлорид, полиэтилен, амилнатрийполиетилен, сополимеров винилацетата и винилхлорида, этилцеллюлозы, микрокристаллической целлюлозы и др. Часто используются комбинированные матрицеобразователи. Например, сополимеры акациевой камеди с акриламидом, альгинатов с эудрагитом, комплексы поли- или полиметакриловой кислоты с полиэтиленгликолем и другие. Для приготовления гидрофильных матриц применяют набухающие полимеры (гидроколлоиды): производные целлюлозы — гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксиэтилметилцелюлозу, альгиновую кислоту и ее соли, например, натрия альгинат ; хитозан ; агар — агар ; поливинилпирролидон ; полимеры акриловой кислоты, ксантановую камедь и другие. Гидрофильные носители изготавливаются из веществ, которые разбухают в воде и образуют гидрогели, которые вследствие высокой вязкости задерживают диффузию растворенного лекарственного вещества. Высвобождение ДВ из гидрофильной матричной системы на основе гидроколлоида включает стадию смачивания полимерного носителя, его гидратацию, образование геля, набухание и растворение. В то же время, другие составляющие лекарственной формы также будут смачиваться, 94

95 растворяться и диффундировать из матрицы в окружающую среду. Способ высвобождения ДВ зависит от его природы и свойств. Если ДВ растворяется в воде, высвобождение происходит путем диффузии через образованный полимером гель. При использовании нерастворимой в воде субстанции — путем эрозии. Одним из видов гидрогелей является полимер под торговой маркой Carbopol, который является высокомолекулярным соединением на основе мономеров акриловой кислоты с высокой молекулярной массой со сшитыми линейными цепями. В качестве носителей для пролонгирования форм все активнее используются альгинаты, что получают из бурой морской водоросли ламинарии. Это природные полисахариды, молекулы которых построены из остатков β -D- мануроновой ( И ) и α — L — гулуроновой (II) кислот. Среди многообразия продуктов альгинатов для формирования матриц используется продукт KELTONE HVCR. Скорость высвобождения ДВ зависит от количества и типа полимера. Для защиты от немедленного высвобождения необходимо достаточное количество полимера для образования гелевого барьера. Поскольку матричные таблетки на основе гидрогелей адсорбируют воду и набухают, внешние слои полимера уменьшаются со временем. Самый внешний слой ослабляется поскольку отдельные цепи могут быть разорваны и отделены от матрицы в среду. ТЕСТЫ ДЛЯ КОНТРОЛЯ САМОСТОЯТЕЛЬНОЙ РАБОТЫ 1. Основной целью создания лекарственных препаратов пролонгированного действия является: A. поддержание терапевтической концентрации ЛВ течение длительного времени в организме; B. снижение до минимума побочных эффектов; C. снижение дозировки лекарственного вещества; D. сокращение числа приемов лекарств; Е. все верно. 2. Для создания матричных таблеток в качестве матрицеобразователя используют: A.лактозы моногидрат; B. крахмал; C. производные целлюлозы; D. кальция стеарат; Е. тальк. 3. К лекарственным формам с модифицированным высвобождением НЕ относят: A. ТТС; B. кишечно-растворимые капсулы; C. система ОРОС; 95

96 D. многослойные таблетки; Е. порошки. 4. К качестве набухающих полимеров для получения матричных таблеток пролонгированного действия используют: A. поливинилхлорид; B. натуральные воски; C. альгинаты; D. микрокристаллическая целлюлоза; Е. эфиры пальмитиновой кислоты. 5. Пленочные покрытия торговой марки Ойдрагит представляет собой: A. смесь глицеридов; B. соли альгиновой кислоты; C. производные целлюлозы; D. полимеры акриловой кислоты; Е. гидрогенизированные жиры. 6. Скорость высвобождения действующего вещества из матричных таблеток зависит от: A. вязкости суспензии для покрытия; B. количества и типа полимера-матрицеобразователя; C. температуры сушки гранулята; D. скорости работы роторного таблет-пресса; Е. количества опудривающих веществ. 7. Высвобождение ДВ из гидрофильной матричной системы на основе гидроколлоида в жидкостях организма включает следующие стадии: A. гидратацию действующего вещества, образование геля, набухание и растворение; B. смачивания полимерного носителя, его гидратацию, образование геля, набухание и растворение; C. образование геля полимера, набухание и растворение; D. гидратацию полимерного носителя, образование геля, набухание и растворение; Е. образование геля, набухание и растворение; 8. В пролонгированных препаратах повторного действия высвобождение действующего вещества в две стадии обеспечивается отделением одной дозы от другой путем: A. нанесения покрытия на гранулы, двухслойного прессования; B. прямого прессования; C.влажной грануляции; D.нанесения пленочного покрытия; Е. дражирования. 9. Таблетки матричного типа на производстве получают: A. методом прямого прессования и с использованием гранулирования; B. дражированием; C.нанесением пленочных оболочек; 96

97 D. прямым прессованием; Е. с использованием структурной грануляции. РЕКОМЕНДУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА 1. Перспективи створення та розвитку твердих лікарських форм пролонгованої дії / В.І.Чуєшов, В.О.Заболотний, О.В.Супрун, Є.В.Гладух, Л.О.Бобрицька // Вісник фармації (18). — С Штейнгард М. В. Твердые лекарственные формы пролонгированного действия / М. В. Штейнгард, Н. А. Казаринов // Технология и стандартизация лекарств. Х. : ООО «Рирег», С Ткач Т. О. Перспектива розвитку вітчизняного виробництва препаратів пролонгованої дії / Т. О. Ткач, Д. І. Дмитрієвський // Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики : зб. наук. ст. Запоріжжя, Вип. XXI, т. 2. С Разработка лекарственных форм с использованием различных способов иммобилизации на сорбентах / Э.Ф. Степанова, Л.С. Кузнецова, С.Б. Евсеева и др.// Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции : Сб. науч. тр. Вып. 59.-Пятигорск, С Башура Г.С.. Вспомогательные вещества и их роль в создании лекарственных форм / Г.С. Башура, В.А. Оридорога. Технология и стандартизация лекарств. — Х.: ООО «Рирег», С Бобрицька Л.О. Розробка складу та технології капсул з натрію диклофенаком пролонгованої дії: Дис канд. фармац. наук: /нфау.-х.:б.в., с. 7. Изучение диффузионно-транспортных свойств поликомплексных матричных систем на основе эудрагита E и альгината натрия / Р.И. Мустафин, И.М. Захаров // Хим.-фармац. ж Т.38, 8. — С ТЕМА 17: ПУТИ СОВЕРШЕНСТВОВАНИЯ ТВЕРДЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ. КОНДИТЕРСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ. Цель: Ознакомиться со способами усовершенствования твердых лекарственных форм. Изучить преимущества, особенности технологии, вспомогательные вещества для получения быстрорастворимых, пролонгированных и кондитерских лекарственных форм. ВОПРОСЫ ДЛЯ САМОСТОЯТЕЛЬНОЙ РАБОТЫ 1. Перспектива создания твердых лекарственных форм с биофармацевтической свойствами. 2. Преимущества быстрорастворимых таблеток. 97

98 3. Характеристика и влияние ойдрагитов на фармакокинетику высвобождения действующих веществ. 4. Значение циклодекстринов в фармацевтической технологии. 5. Структура и механизм действия циклодекстринов. 6. Способы получения твердых лекарственных форм пролонгированного действия. 7. Технологические приемы для пролонгации действия препаратов. 8. Классификация и преимущества кондитерских лекарственных форм. 9. Технологии кондитерских лекарственных форм. ИНФОРМАЦИОННЫЙ МАТЕРИАЛ Применение технологических приемов на современном оборудовании и использование новых вспомогательных веществ при создании твердых лекарственных форм позволило значительно расширить возможности их создания и открыло пути для их совершенствования. Вспомогательные вещества влияют на скорость и полноту высвобождения и всасывания действующих веществ, обеспечивают их быстрое или пролонгированное действие, обусловливая механизмы взаимодействия с рецепторами организма, влияют на фармакокинетику и фармакодинамику. Ярким примером твердых лекарственных форм, в технологии получения которых применяются современные технологические приемы, новые вспомогательные вещества, являются быстрорастворимые, пролонгированные и кондитерские лекарственные формы. Возможность быстрого терапевтического эффекта через минут достигается путем создания быстрорастворимых (ородисперсних) таблеток. К преимуществам быстрорастворимых таблеток относят высокий профиль безопасности, быстрый терапевтический эффект, удобство приема и доказанная клиническая эффективность. В технологии ородисперсних таблеток «РАПИДОЛ» с парацетамолом (производства «Асtavis», Франция) применяется вспомогательное вещество ойдрагит полимерной природы на основе группы акриловых смол. Нанесение ойдрагита на кристаллы очищенного парацетамола обеспечивает защиту полости рта от горького вкуса действующего вещества, способствует быстрому наступлению терапевтического эффекта (через 20 минут) и облегчает прием таблеток в амбулаторном режиме. Ойдрагит используется в такой пропорции, чтобы обеспечивать растворение активного вещества таблетки в полости рта или небольшом количестве воды не менее 80% за 1 минуту, при этом поддерживая соответствующий вкусовой барьер. Фармакокинетика таких ородисперсних таблеток защищает слизистую оболочку желудка от раздражения, что сводит к минимуму риск возникновения эрозивных поражений и связанных с ними побочных явлений. Для улучшения растворимости, биодоступности, повышения химической и физической стабильности в фармацевтической технологии 98

99 используются циклодекстрины. Сложные комплексы этих веществ используются для маскировки неприятного вкуса действующих веществ и превращения жидких веществ в твердые. Циклодекстрины получают биотехнологическим методом путем ферментного расщепления крахмала с использованием специальных бактерий. Механизм действия циклодекстринов вызван их уникальной способностью образовывать комплексы-включения типа «гость-хозяин» с веществами различной химической природы. Эти комплексы в ряде случаев позволяют изменить химические, физические, а следовательно, и биофармацевтические свойства лекарств. Соединения-включения образуются в результате внедрения одного вещества в полости кристаллической решетки другого вещества. Включенную молекулу называют «гостем», а молекулы, ее включающие — «хозяевами». Циклодекстрины широко применяются для повышения стабильности лекарственных веществ, не влияя на их химическую структуру. Например, их применяют для уменьшения окисления ромашкового масла, витамина D3. Комплексообразование нитроглицерина с циклодекстрином приводит к уменьшению его степени гидролиза и летучести. Полученный твердый комплекс валидола с циклодекстрином обеспечивает стабильность в таблетированной форме даже при повышенной температуре. Одним из методов совершенствования твердых лекарственных форм является создание препаратов пролонгированного действия, высвобождающие в организм больного лекарственные вещества в течение длительного промежутка времени. Твердые лекарственные формы пролонгированного действия разнообразны, они создаются на основе различных технологических принципов, а также с применением широкой гаммы новых вспомогательных веществ. Основными технологическими способами получения твердых лекарственных форм пролонгированного действия является нанесение оболочки или введения лекарственного вещества в матрицу. Применение таких технологических приемов как гранулирование, капсулирование, прессование, нанесение оболочек, позволили получить целый ряд препаратов на основе диклофенака натрия как золотого стандарта противовоспалительной терапии: «Диклоберл-ретард» (капсулы), «Вольтарен ретард» (таблетки в оболочке), «Диклофенак-ретард» (капсулы, содержащие гранулы в оболочке). Применение кондитерских лекарственных форм считается перспективным направлением в фармацевтической технологии. Это обусловлено рядом преимуществ, которые свойственны этим лекарственным формам, а именно: возможность объединения нескольких действующих веществ в одной форме, маскировки неприятного запаха, вкуса, пролонгация действия лекарственных веществ, регулирование значения рн ротовой полости и тому подобное. Современная классификация кондитерских лекарственных форм по технологическому признаку включает: карамель, леденцы, пастилки. 99

100 Карамель предназначена для перорального использования и состоит из оболочки, изготовленной из карамельной массы, и начинки, содержащей фруктово-ягодную массу, сухие соки, густые и сухие экстракты. В состав карамельной массы входят крахмальная патока, инвертный сироп. Инвертный сироп — это водный раствор глюкозы и фруктозы, полученный гидролизом раствора сахара путем нагревания в кислой среде. Леденцы готовят из леденцовой карамельной массы, получаемой увариванием сахарного сиропа с патокой или инвертным сиропом. Леденцы отличаются полупрозрачностью, а карамель обычно имеет начинку. На стадии приготовления леденцовой массы во время ее охлаждения в нее вводят лекарственное вещество в виде раствора или суспензии. Номенклатура леденцов включает несколько наименований, например: «Ринз Лорсент» (комбинированный антисептический препарат для местного применения при инфекционных заболеваниях горла), «Трависил» (препарат для разжижения и вывода мокроты из дыхательных путей), «Стрепсилс плюс» (комбинированный антисептический препарат с местными анестезирующим действием) и др. Пастилки — твердая лекарственная форма, которую получают путем формирования пластичной смеси лекарственных веществ с основой, содержащей вспомогательные гелеобразователи (желатин с глицерином, гуммиарабик с сахарозой и другие). Благодаря пластичности их можно разжевывать. Пастилки иногда называют формируемыми леденцами. В форме пастилок выпускают лекарственные препараты, которые принимают при инфекционно-воспалительных заболеваниях дыхательных путей: «Септолете», «Доктор Мом», «Бронхостоп», «Исла-Минт», а также комплекс поливитаминов для детей «Киндер Биовиталь ведмежуйки». ТЕСТЫ ДЛЯ КОНТРОЛЯ САМОСТОЯТЕЛЬНОЙ РАБОТЫ 1.Пастилки — твердая лекарственная форма, которую получают путем: A. формирования пластической смеси лекарственных и вспомогательных веществ; B. гранулирования порошкообразных масс; C. прессования гранулята; D. брикетирования масс; E. экструзии массы. 2. Какие вещества используют для повышения устойчивости суспензии при хранении: 1. ВМР, ЮАР; 2. спирт этиловый, спирт пропиловый; 3. натрия хлорид, натрия сульфат; 4. нипазол, нипагин; 5. аскорбиновая и сорбиновая кислоты. 100

101 3. С какой целью проводят механическую обработку действующих порошкообразных веществ? A. для повышения растворимости субстанции; B. для снижения количества затрат вещества; C. для улучшения вкуса; D. для улучшения и ускорения фасовки; E. для повышения стабильности. 4. Какую функцию выполняет пропиленгликоль в составе сиропов? A. солюбилизатоp; B. загуститель-стабилизатор C. корригент вкуса; D. консервант, пение растворитель; E. антиоксидант. 5. Укажите подсластители для приготовления основы для сиропов: A. фруктоза, сорбит, сахар; B. пропиленгликоль; C. производные целлюлозы; D. эфирные масла; E. гуммиарабик. 6. При изготовлении пастилок из карамельной массы применяется инвертный сироп. Укажите, какие ингредиенты используют для приготовления инвертного сиропа? A. кислота соляная, кислота молочная; B. кислота янтарная; C. кислота яблочная; D. кислота уксусная; E. кислота серная. 7. Какая концентрация сахара используется для изготовления простого (сахарного) сиропа согласно ГФУ? A. 64%; B. 60%; C. 70%; D. 55%; E. 45%. 8. На каком оборудовании проводят изготовления карамельного сиропа? A. змеевиковые колонны, аппараты периодического и непрерывного действия; B. вакуумные выпарные аппараты; C. пленочные аппараты; D. аппарат типа «Симакс»; E. аппарат типа «Сокслет». 101

102 РЕКОМЕНДУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА 1. Допоміжні речовини в технології ліків: вплив на технологічні, споживчі, економічні характеристики і терапевтичну ефективність / [Перцев І. М., Дмитрієвський Д. І., Гудзенко О. П. та ін. ] ; за ред. І. М. Перцева. Х.: Золоті сторінки, с. 2. Технология и стандартизация лекарств : [ сб. науч. трудов / ред. Георгиевского В. П., Конева Ф. А. ]. Харьков : ООО «Рирег», с. 3. Фармацевтичні та медико біологічні аспекти ліків : навч. посіб. / [І. М. Перцев, О. Х. Пімінов, М. М. Слободянюк та ін. ] ; за ред. І. М. Перцева. Вінниця: Нова книга, с. 4. Штейнгарт М. В. Исследование и разработка методов оптимизации физико химических свойств и технологии таблетирования лекарственных препаратов : автореф. дис. на соискание учен. степени докт. фарм. наук : спец «Технология лекарств и организация фармацевтического дела» / М. В. Штейнгарт. Харьков, с. ТЕМА 18. МИКРОКАПСУЛИРОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ Цель: Ознакомиться с особенностями получения микрокапсул с различными по свойствам лекарственными веществами. Научиться подбирать оборудование, оценивать качество полученных микрокапсул, проводить упаковку и маркировку продукции, составлять технологические блок-схемы производства. ВОПРОСЫ ДЛЯ САМОСТОЯТЕЛЬНОЙ РАБОТЫ 1. Характеристика процесса микрокапсулирования. Форма, размер и строение микрокапсул. 2. Характеристика оболочки микрокапсулы, ее разновидности. 3. Ассортимент и свойства вспомогательных веществ, используемых в производстве микрокапсул. 4. Характеристика физических методов микрокапсулирования. Аппаратурное оснащение процесса. 5. Химические методы получения микрокапсул. Аппаратурное оснащение процесса. 6. Преимущества и недостатки физико-химических методов микрокапсулирования. Аппаратурное оснащение процесса. 7. Стандартизация микрокапсул. Лекарственные формы микрокапсул (капсулы, таблетки, мази и т.д.). 8. Области возможного применения микрокапсул в медицине. 9. Перспективы развития технологии препаратов пролонгированного 102

103 действия. ИНФОРМАЦИОННЫЙ МАТЕРИАЛ Микрокапсулирование — технологический процесс покрытия небольших количеств твердых, жидких и газообразных веществ тонкой оболочкой пленкообразующего вещества различной природы. В фармацевтической промышленности микрокапсулирование нашло широкое применение. С его помощью стабилизируют неустойчивые препараты (витамины, антибиотики, вакцины, сыворотки, ферменты), маскируют вкус и запах лекарственных веществ (касторовое масло, рыбий жир, экстракт алоэ, кофеин, хлорамфеникол, бензедрин), превращают жидкости в сыпучие продукты, регулируют скорость высвобождения или обеспечивают высвобождение биологически активного вещества в нужном участке ЖКТ, изолируют несовместимые вещества, улучшают сыпучесть, создают новые типы продуктов диагностического назначения. Микрокапсулы представляют собой отдельные частицы сферической или округлой формы диаметром от 5 до 5000 мкм (чаще мкм), покрытые тонкой оболочкой пленкообразующего материала различной природы. Частицы менее 1 мкм называются нанокапсулами и предназначаются для парентерального введения. По структуре микрокапсула состоит из ядра или внутренней фазы и оболочки. Причем массовая доля ядра колеблется в пределах 15-99% и зависит от метода и условий получения (температуры, степени диспергирования, вязкости среды, наличия поверхностно-активных веществ), соотношения количеств материала оболочек и инкапсулируемого вещества и т.п. Внутренняя фаза может представлять собой индивидуальное вещество, смеси, дисперсии или растворы веществ. Оболочка микрокапсул (толщиной от 0,1 до 200 мкм) может быть однослойной или многослойной, эластичной или жесткой, с различной устойчивостью к воздействию воды, органических растворителей, жидкостей организма и т.д. В настоящее время выделяют следующие основные типы микрокапсул: 1. С одной оболочкой. 2. С двойной или многослойной оболочкой. Если материал оболочки по каким-либо причинам не может быть нанесен непосредственно на капсулируемое вещество, то производят промежуточное микрокапсулирование этого вещества удобным методом в другой материал. Образующаяся оболочка имеет двухслойную структуру. 3. «Капсула в капсуле». 4. Эмульсия в микрокапсуле или микрокапсулы в жидкой среде в общей оболочке. При необходимости заключения веществ в общую оболочку возможно изготовление «капсул в капсуле», когда внутри наружной оболочки в среде одного из веществ помещена одна или несколько микрокапсул другого вещества. В зависимости от назначения и свойств микрокапсулируемых веществ 103

104 известны 3 варианта проницаемости оболочек микрокапсул: непроницаемая для ядра и окружающей среды; полупроницаемая; проницаемая для ядра. Высвобождение лекарственных веществ из микрокапсул в значительной мере определяется не только выбранным материалом и проницаемостью оболочки, но и способом микрокапсулирования. Последние можно разделить на три основные группы: физические, физико-химические и химические. К физическим методам относятся методы напыления в псевдоожиженном слое или в вакууме, экструзия, распыление, дражирование, диспергирование и др. Физико-химические методы микрокапсулирования основаны на разделе фаз и включают диспергирование действующих веществ в растворе или расплаве пленкообразующего вещества. Их производство отличается простой аппаратурой, высокой производительностью, возможностью заключать в оболочку лекарственное вещество в любом агрегатном состоянии. Химические методы капсулирования основаны на образовании защитных покрытий вокруг ядер микрокапсулируемого вещества в результате полимеризации или поликонденсации пленкообразующих компонентов. Качество полученных микрокапсул оценивают по следующим параметрам: органолептические показатели; фракционный состав; насыпная масса; сыпучесть; относительная плотность; скорость высвобождения содержимого микрокапсул; качественное и количественное содержание БАВ. ТЕСТЫ ДЛЯ КОНТРОЛЯ САМОСТОЯТЕЛЬНОЙ РАБОТЫ 1. Для изготовления микрокапсул применяют разные методы. Укажите метод, который относится к физико-химическим: A. Простая и сложная коацервация B. Метод диспергирования в системе жидкость жидкость C. Межфазная поликонденсация D. Межфазная полимеризация E. Метод дражирования 2. В цеху по производству твердых ГЛС выпускают разные лекарственные препараты. Какие из перечисленных относятся к микрокапсулам? A. Мельчайшие частицы твердого, жидкого или газообразного вещества, покрытые оболочкой из полимерного или другого материала B. Твердая дозированная лекарственная форма, которую готовят путем наслоения лекарственных и вспомогательных веществ на сахарные 104

105 гранулы C. Лекарственная форма для внутреннего употребления, которую получают прессованием лекарственных веществ D. Лекарственная форма для внутреннего употребления с нерастворимым каркасом E. Гранулы, покрытые пленкой высокомолекулярных соединений 3. На фармацевтическом предприятии выпускают микрокапсулы методом дражирования. Укажите аппаратуру, использующуюся при получении микрокапсул этим методом: A. Дисмембратор B. Смеситель гранулятор C. Фриабилятор D. Дражировочный котел E. Дезинтегратор 4. При производстве микрокапсул применяют разные методы. Какие методы принадлежат к химическим? A. Диспергирование B. Простая коацервация C. Полимеризация, поликонденсация D. Растворение E. Дражирование 5. Фармацевтическое предприятие выпускает микрокапсулы, используя физические методы производства. Из предложенных методов выберите те, которые относятся к этой группе: A. Метод дражирования, диспергирование в системе жидкость-жидкость, метод напыления в псевдоожиженном слое, центрифужное микрокапсулирование B. Метод деления фаз, электростатический, метод дражирования, метод диспергирования в системе жидкость-жидкость C. Метод межфазной полимеризации мономеров, межфазная поликонденсация мономеров, центрифужное микрокапсулирование D. Метод простой коацервации, метод двухкомплексных коацерватов, трехкомплексных коацерватов, межфазной полимеризации мономеров E. Центрифужное микрокапсулирование, метод простой коацервации, метод двухкомплексных коацерватов, трехкомплексных коацерватов, метод дражирования 6. Методы получения микрокапсул можно разделить на три группы. Какой метод целесообразно использовать для того, чтобы поместить в оболочку лекарственное вещество в газообразном состоянии? A. Коацервация B. Дражирование C. Распыление D. Диспергирование E. Полимеризация 105

106 РЕКОМЕНДУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА 1. Промышленная технология лекарств: учеб. в 2-х т. Т. 2 / В.И. Чуешов, Н.Е. Чернов, Л.Н. Хохлова и др.; Под ред. проф. В.И. Чуешова. Х.: Основа; Изд-во УкрФА, с. 2. Технология лекарственных форм: В 2-х томах. Т.2. / Р.В. Бобылев, Г.П. Прядунова, Л.А Иванова и др., Под ред. Л.А. Ивановой. М.: Медицина, с. 3. Бабак В.Г. Коллоидная химия в технологии микрокапсулирования. — Свердловск: Изд-во Урал. ун-та, с. 4. Грядунова Г.П., Лебеденко В.Я. Микрокапсулирование лекарственных препаратов. Учебное пособие. — М., с. 5. Солодовник В.Б. Микрокапсулирование. — М.: Химия, с. 6. Технология и стандартизация лекарств. Сб. научн. трудов ГНЦЛС / Под ред. В.П. Георгиевского, Ф.А. Конева. — Харьков: ООО «Рирег», с. ТЕМА 19: РЕКТАЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ Цель: Изучить особенности производства различных видов лекарственных форм для ректального применения, их преимущества и недостатки, основные группы вспомогательных веществ, а также технологическое оборудование используемое для их производства. ВОПРОСЫ ДЛЯ САМОСТОЯТЕЛЬНОЙ РАБОТЫ 1. Характеристика ректального способа введения лекарственных препаратов. 2. Краткая характеристика ректальных видов лекарственных форм. 3. Ассортимент вспомогательных веществ использующихся для изготовления ректальных лекарственных форм. 4. Классификация ректальных лекарственных форм согласно ГФУ. 5. Особенности технологии ректальных лекарственных форм. ИНФОРМАЦИОННЫЙ МАТЕРИАЛ Государственная фармакопея Украины (ГФУ) содержит общую фармакопейную статью, касающуюся целой группы лекарственных средств (ЛС), которые применяются ректально. Лекарственные средства для ректального применения, предназначенны для ввода в прямую кишку с целью получения системного или местного действия. Также они могут быть использованы с диагностической целью. Ректальный путь введения имеет ряд преимуществ: 106

107 — поступление большей части лекарственного вещества в большой круг кровообращения, минуя желудочно-кишечный тракт в том числе и печень, в результате чего лекарственные вещества не разрушаются под воздействием энзимов и ph среды желудочно-кишечного тракта; — отсутствие раздражающего действия лекарственных веществ на слизистую желудочно-кишечного тракта; — местный и резорбтивный характер действия лекарственных веществ; — снижение уровня аллергических реакций; — удобство использования больным в бессознательном состоянии, а также в педиатрии и гериатрии; — независимость эффекта всасывания лекарственных веществ от заполненности пищеварительного тракта. Согласно ГФУ лекарственные средства для ректального применения классифицируют на группы: ректальные суппозитории; ректальные капсулы; ректальные растворы, эмульсии, суспензии; порошки и таблетки для приготовления ректальных растворов или суспензий; мягкие лекарственные средства для ректального применения; ректальные пены; ректальные тампоны. В последнее время, наметилась тенденция к расширению номенклатуры и показаний к применению ректальных лекарственных препаратов в ректальных лекарственных формах. В связи с целым рядом преимуществ ректального способа введения совершенствуются и сами ректальные препараты, их форма и состав. Для ректального применения предложены лиофилизированные суппозитории. Благодаря пористой структуре и большой общей (внутренней) поверхности такие суппозитории быстро распадаются в незначительном количестве секрета слизистой оболочки прямой кишки и легче высвобождают лекарственные вещества. Готовят их из водных суспензий вспомогательных и лекарственных веществ, которые после выливания в формы подвергают глубокой заморозке (лиофилизации). Пористые суппозитории готовят путем выливания расплавленной массы в формы с последующим вакуумированием при глубине вакуума 80 кпа. Такие суппозитории, например, на основе масла какао и лазупола демонстрируют время полной деформации на 3-5 мин меньше, по сравнению с «монолитными» суппозиториями. Быстрому высвобождению компонентов способствуют также полые суппозитории, заполненные эмульсиями, суспензиями или растворами лекарственных веществ. Дальнейшим усовершенствованием в технологии суппозиториев является получение двух и многослойных суппозиториев. В суппозиторную форму последовательно вводят смесь основы (наполнителя) с соответствующей дозой 107

108 одного или двух лекарственных веществ, затем слой основы, и снова смесь с дозой второго лекарственного вещества. Такой многослойный суппозиторий обеспечивает высокую терапевтическую эффективность ректального применения. Известны двухслойные суппозитории, содержащие в наружном слое камфору, во внутреннем строфантин, которые обеспечивают последовательность действия этих веществ. В качестве основы оболочки используют ПЭО-4000, для стержня — лазупол G. Контролируемую доставку лекарственных веществ при ректальном введении можно осуществлять путем использования суппозиториев с пленочными покрытиями, замедляющими диффузию активного компонента или путем заключения суппозиториев в капсулы (Великобритания). Интерес представляют окраска суппозиториев, предназначенная не только для визуальной идентификации различных фармакологических групп веществ в этой лекарственной форме, но и с целью защиты суппозиториев от воздействия определенного спектра лучей, вызывающих окисление, деструкцию входящих компонентов. Для окраски суппозиторной массы используют светостойкие пигментные красители: титана оксид, железа оксид или органические лаки, тартразин, хризолин, соединения индиго и др. Совершенствование ректальных форм, как показывают научные исследования, осуществляется в основном по двум направлениям: 1) поиск и расширение вспомогательных веществ, которые могут использоваться в качестве суппозиторных основ; 2) создание новых ректальных лекарственных форм. На сегодняшний день одновременно с суппозиториями известен ряд других видов ректальных лекарственных форм. Перспективной и актуальной лекарственной формой являются ректальные желатиновые капсулы, которые имеют форму «вытянутой» капли от 0,6 до 1,8 мл, наполненные лекарственными веществами в виде порошков, растворов, эмульсий, суспензий и др., что обеспечивает возможность создания пролонгированных лекарственных форм за счет использования различных технологических приемов. При введении в прямую кишку оболочка набухает и разрушается под давлением мышечных стенок, а лекарственные вещества активно всасываются, как правило, быстрее, чем из суппозиториев. В настоящее время производятся ректальные капсулы различной направленности терапевтического действия: противовоспалительные, противоязвенные, противотуберкулезные, гормональные и т.д. Желатиновые капсулы для ректального назначения более перспективны по сравнению с суппозиториями с технологической, биофармацевтической и экономической точек зрения. Производство ректальных средств в желатиновой оболочке позволяет экономить дорогие биологически активные компоненты и уменьшить себестоимость многих препаратов Ректальные капсулы удобны в применении, транспортировке и хранении. Ректальные мази — мягкая лекарственная форма приготовляемая на различных по типу мазевых основах, выпускается в тубах с наконечником или 108

109 вводится с помощью специальных шприцев с длинным наконечником. Может использоваться как для местного, так и системного воздействия на организм. Ректиоли (ректальные пипетки, микроклизмы для однократного применения) состоят из твердого наконечника и капсулы из эластичной пластмассы, в которой находится необходимая доза действующего вещества в жидком агрегатном состоянии. В процессе использования при легком нажатии на капсулу ее содержимое поступает через отверстие в наконечнике в прямую кишку. Эти лекарственные формы могут храниться длительное время без строгого соблюдения температурного режима и они более гигиеничны, чем обычные суппозитории. Преимуществом данной лекарственной формы является также то, что лекарственные вещества, вводимые в данном случае в виде раствора, эмульсии или тонкой взвеси, будут оказывать более быстрое действие, чем при введении в форме суппозиториев, которые действуют только после расплавления или растворения суппозиторной массы. Заполнение ректиолей олеогелями, линиментами и мазями открывает широкие возможности расширения ассортимента лекарственных форм в проктологии. Ректальные тампоны представляют собой пластмассовый стержень, обернутый ватой с адсорбированными на ней лекарственными веществами. Ватный тампон сверху покрыт тонким слоем альгината. Перед применением его погружают на некоторое время в воду, оболочка при этом набухает и не препятствует диффузии лекарственного вещества. Используются в основном для лечения заболеваний прямой кишки. Широкое распространение получили также пенные препараты в аэрозольной упаковке. Пены образуются непосредственно после эвакуации жидкого содержимого (раствора, эмульсии, суспензии) находящегося в контейнере под давлением. Контейнер имеет клапан и насадку нажимного типа с наконечником, через который пенообразующая композиция поступает непосредственно на слизистую оболочку прямой кишки. После выдачи дозы жидкости через клапанно-распылительную систему аэрозольного контейнера пропеллент (эвакуирующий газ) быстро испаряется, что способствует образованию пены. Последняя занимает значительный объем и полностью заполняет просвет прямой кишки. Ректальные пены в аэрозольных контейнерах, применяющиеся в проктологии, содержат в своем составе антисептики, кортикостероиды, противовоспалительные вещества и др. ТЕСТЫ ДЛЯ КОНТРОЛЯ САМОСТОЯТЕЛЬНОЙ РАБОТЫ 1. Охлаждение эмульсии или суспензии лекарственных веществ при температуре С проводят для суппозиториев: А. Пористых; В. Полых; С. Лиофилизированных; D. Многослойных; E. С пленочным покрытием. 109

110 2. Эластичность и упругость в ректальных капсулах обеспечивается добавлением к желатиновой массе: А. Глицерина; В. Полиэтиленоксида-1500; С. Аеросила; D. Бензойной кислоты; Е. Кальция стеарата. 3. Вещество, обеспечивающее набухание ректальных ватных тампонов при погружении в воду перед применением: А. Желатин; В. Соли альгинатов; С. Агар-агар; D. Производные целлюлозы; Е. Поливинилпиролидон; 4. Ректиоли это: А. Ректальная пипетка, состоящая из эластичного баллончика с наконечником; В. Ректальные пены; С. Окрашенные суппозитории; D. Ректальные мази; E. Пористые суппозитории. 5. В качестве пропеллента в ректальных пенообразующих препаратах в основном используют: А. Легколетучие органические растворители; В. Сжиженные газы; С. Сжатые газы; D. Пахучие вещества; E. Неорганические вещества. 6. Выберите гидрофильную основу, которая используется при изготовлении ректальных мазей: А. Гидрогенизированные жиры; В. Полиэтиленоксидная; С. Масло какао; D. Вазелиновая; E. Воск желтый. 7. Какие суппозитории готовят путем выливания расплавленной массы в формы с дальнейшим вакуумированием: А. Окрашенные; В. Полые; С. Лиофилизированные; D. Многослойные; E. Пористые. 8. Мягкие ректальные капсулы представляют собой: А. Капсулы сферической формы со швом; В. Капсулы с удлиненной шейкой; 110

111 С. Капсулы сферической формы без шва; D. Твердые капсулы с крышечкой; E. Капсулы в форме вытянутой капли. 9. Какой метод используют при производстве мягких бесшовных желатиновых капсул: А. Метод выливания; В. Метод погружения; С. Метод растворения; D. Капельный метод; E. Метод прессования. 10. Наиболее рациональной ректальной лекарственной формой, которая применяется в педиатрической практике, являются: А. Суппозитории; В. Мази; С. Пены; D. Капсулы; E. Тампоны. РЕКОМЕНДУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА 1. Державна фармакопея України / ДП Науково-експертний фармакопейний центр. 1 вид. Х.: РІРЕГ, с. 2. Допоміжні речовини в технології ліків: навч.посібник / І.М. Перцев, Д.І. Дмитрієвський, В.Д. Рибачук та ін.; За редакц. І.М. Перцева. Х.: Золоті сторінки, с. 3. Марченко Л.Г. Технология получения суппозиториев / Л.Г. Марченко, А.В. Русак, Н.Е. Смехова // Фармацевтические технологии и упаковка С Перцев І.М. Супозиторні лікарські препарати на ринку України / І.М. Перцев, В.В. Постольник, О.Л. Халеєва // Вісник фармації С Технологія ліків промислового виробництва: підручник в 2 ч./ В.І. Чуєшов, Є.В. Гладух, І.В. Сайко та ін. Х.: НФаУ: Орігінал, Ч с. 6. Ярных Т.Г. Изучение ассортимента суппозиторных основ / Т.Г. Ярных, Е.В. Толочко, В.Н. Чушенко // Хим.-фармац. журн С

112 ТЕМА 20. ТРАНСДЕРМАЛЬНЫЕ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ СИСТЕМЫ Цель: Изучить современные технологические подходы при получении систем направленного транспорта лекарств. Уметь рационально подбирать вспомогательные вещества для создания систем, проводить контроль качества промежуточного и готового продуктов. ВОПРОСЫ ДЛЯ САМОСТОЯТЕЛЬНОЙ РАБОТЫ 1. Основные поколения лекарственных форм, требования к ним. 2. Проницаемость кожи. Системы чрезкожного введения лекарств. 3. Системы доставки лекарственных веществ с контролируемым высвобождением. 4. Классификация систем направленной доставкой лекарств. 5. Типы ТТС. 6. Носители для систем направленного транспорта лекарств. 7. Категории ТТС. 8. Вспомогательные вещества использующиеся при создании систем направленной доставки лекарств. 9. Контроль качества ТТС. ИНФОРМАЦИОННЫЙ МАТЕРИАЛ Выбор лекарственной формы, пути ее введения в организм являются одной из самых важных задач современной фармакотерапии. На сегодня традиционные лекарственные средства уступают место новым препаратам, которые доставляют лекарственные вещества непосредственно к пораженному участку организма в точно регулируемом количестве. К ним относятся иммобилизованные препараты, пролонгирующие лекарственные средства, твердые дисперсные системы, терапевтические системы, а также формы целевого назначения: липосомы, лизосомотропные препараты. Для лекарственных форм нового поколения характерны: — непрерывная, длительная подача действующих веществ; — возможность выбора скорости высвобождения веществ; — попадание в организм минимального количества действующих веществ; — лекарственные вещества изолированы от внутренней среды организма, что значительно снижает их побочные эффекты. Среди лекарственных форм с регулируемой скоростью высвобождения действующих веществ наибольшего внимания заслуживают трансдермальные терапевтические системы (ТТС) дозированные лекарственные формы, которые высвобождают действующие вещества с запрограммированной скоростью через определенные промежутки времени. Они предназначены для непрерывного введения лекарств в системный кровоток через неповрежденный кожный покров. Трансдермальные системы дают возможность заменить инъекции и тем самым устранить их потенциальную опасность и неудобство в применении. 112

113 Трансдермальная доставка лекарственных веществ имеет ряд преимуществ: Быстрота действия. Возможность избежания инактивации или снижения активности лекарственного вещества в результате метаболизма в желудке. Возможность немедленного прекращения лечения при развитии побочных реакций. Обеспечение постоянной концентрации препарата в крови. Снижение частоты назначений за счет доставки необходимой дозы. препарата в течение длительного периода времени. К действующим веществам, которые вводятся в организм посредством ТТС предъявляются следующие требования: — хорошая проницаемость через кожу; — высокая активность в небольших дозах; — отсутствие раздражающего действия на кожу; — отсутствие кумуляции в организме и привыкания при длительном применении. На настоящее время на международном рынке существуют следующие категории ТТС: 1. Системы на основе полупроницаемых мембран (Тронсдерм-нитро — ТТС с нитроглицерином). 2. Полидисперсные системы на основе насыщенных лекарственными веществами адгезивов (Франдоль система с изосорбитдинитратом). 3. Дисперсные системы на основе полимерных некогезийных матриц, которые обеспечивают заданную скорость диффузии (Нитродурсистемы с нитроглицерином). 4. Полидисперсные системы (микрорезервуарные система с нитроглицерином Нитродиск). Если рассматривать существующие ТТС с точки зрения наличия или отсутствия дозирующей мембраны, которая обеспечивает наиболее точную систему для создания постоянного тока лекарственного вещества, то их можно разделить на следующие типы: — резервуарные или мембранные (состоят из одного резервуара, высвобождают действующие вещества через мембрану) ; — матричные (с равномерным распределением лекарственного средства и полимера); — состоящие из многочисленных ячеек (сочетание первого и второго типов). Мембранные системы состоят из резервуара, который содержит действующее вещество и полупроницаемой полимерной мембраны, которая имеет постоянную проницаемость по отношению к субстанции. Мембрана может быть как микропористой, так и монолитной. На поверхности мембраны расположен слой полимерного адгезива, который обеспечивает контакт с 113

114 кожей. Высвобождение действующего вещества определяется его диффузией через мембрану. Матричные системы, в отличие от мембранных, являются более простыми в конструктивном отношении. В таких системах действующее вещество растворено или суспендировано в матрице, которая состоит из геля или полимерной пленки, высвобождение регулируется диффузией активного вещества из материала матрицы. Проведенные за последние годы биофармацевтические исследования показали, что вспомогательные вещества, которые входят в состав лекарственной формы, не только определяют ее свойства, но и в значительной степени влияют на процессы всасывания субстанций и их терапевтическую эффективность. Вспомогательные вещества, которые используются при создании систем направленной доставки: разнообразные эфиры целлюлозы, позволяющие создать многослойные композиции с разной способностью полимерных слоев к деградации; смеси пропилцеллюлозы и этилцеллюлозы в разных соотношениях для микрокапсул; поли-l-лактиды с разной молекулярной массой для получения оральных микрополет; сополимеры молочной и гликолевой кислот для получения биодеградирующих пористых микросфер для парентерального введения; водорастворимые полимерные носители на основе N-(2- гидроксипропил) — метакриламида для выборочной доставки лекарственных веществ и т.д. Качество ТТС контролируется по следующим показателями: — внешний вид; — площадь системы; — скорость высвобождает действующих веществ из системы; — величина адгезии системы; — содержание лекарственных веществ в системе; — толщина слоя или резервуара с действующим веществом, толщина мембраны, остаточная влажность и др. ТЕСТЫ ДЛЯ КОНТРОЛЯ САМОСТОЯТЕЛЬНОЙ РАБОТЫ 1. Назовите типы ТТС: A. Резервуарные или мембранные, матричные, комбинированные; B. Первого, второго, третьего поколений; C. Липосомы, наносферы, нанокапсулы. 2. Определите общие показатели, по которым стандартизируют ТТС: A. Внешний вид, площадь (геометрия системы), скорость высвобождения лекарственных веществ из системы, величина адгезии системы, содержание действующих веществ в системе; 114

115 B. Внешний вид, размер частиц лекарственных веществ, величина адгезии системы; C. Вязкость действующих веществ, их количественное содержание в системе, внешний вид, площадь (геометрия системы). 3. Укажите носители второго поколения для систем направленного транспорта: A. а) липосомы, наносферы, нанокапсулы; B. б) микрокапсулы, микросферы; C. в) коллоидные носители с моноклональными антителами в качестве вектора; D. г) липосомы, капсулы твердые, мягкие. 4. В качестве биодеструктивных полимеров можно использовать: A. Желатин, коллаген, хитин, метилцеллюлозу, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, ПЭГ, ПВП; B. Коллаген, крахмал, магния стеарат; C. Карбополы, твин-80, лактозу. 5. Выберите из перечисленных ниже лекарственных форм трансдермальные терапевтические системы: A. Пластыри, кожные клеи, горчичники; B. Пластыри, настойки, горчичники; C. Экстракты, суппозитории, пластыри. РЕКОМЕНДУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА 1. Государственная Фармакопея Украины / Государственное предприятие научно-экспертный фармакопейний центр. 1-е вид. Х.: РИРЕГ, с. 2. Промышленная технология лекарств: учеб. в 2-х т. Т. 2 / В.И. Чуешов, Н.Е. Чернов, Л.Н. Хохлова и др.; Под ред. проф. В.И. Чуешова. Х.: Основа; Изд-во УкрФА, с. 3. Технология и стандартизация лекарств: Сб. научн. трудов / ГНЦЛС; Госкоммедбиопром; Под ред. В.П. Георгиевского, Ф.А. Конева. Х.: «Pupeг», с. 4. Фармацевтические и медико-биологические аспекты лекарств / Под ред. И. М. Перцева, И. А.Зупанца. Х.: Изд-во НФАУ, В 2 т. Т с., Т с. 5. Технология лекарственных форм: Учебник в 2-х томах. Том 2/Р.В. Бобылев, Г.П. Грядунова, Л.А. Иванова и др.; Под ред. Л.А. Ивановой.- М.: Медицина,

116 ТЕМА 21. ТЕХНОЛОГИЯ ПРОИЗВОДСТВА ЛИПОСОМАЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ Цель: Изучить основные характеристики, классификацию и строение липосом, основные принципы и методы их получения. ВОПРОСЫ ДЛЯ САМОСТОЯТЕЛЬНОЙ РАБОТЫ 1. Характеристика липосом. 2. Строение липосом. 3. Классификация липосом. 4. Технологические принципы получения липосом. 5. Достоинства липосом как целенаправленной системы доставки лекарственных веществ. ИНФОРМАЦИОННЫЙ МАТЕРИАЛ Широкий интерес, проявляемый сегодня к нанобиотехнологическим продуктам в фармации, вполне объясним. Эти продукты обладают широким спектром действия и интенсивно используются для диагностики, профилактики и лечения заболеваний различной этиологии. Создание искусственных мембран, таких, как липосомы, является одним из перспективных направлений современной нанобиотехнологии. Липосомальные препараты обладают рядом несомненных преимуществ: защищают клетки организма от токсического действия лекарственных средств; пролонгируют действие введенного в организм лекарственного средства; защищают лекарственные вещества от деградации; способствуют проявлению нацеленной специфичности за счет селективного проникновения из крови в ткани; изменяют фармакокинетику лекарственных препаратов, повышая их фармакологическую эффективность; позволяют создать водорастворимую форму ряда лекарственных субстанций, увеличивая тем самым их биодоступность. Липосомы являются разновидностью микрокапсулированных препаратов, обеспечивающих целенаправленную доставку лекарственных веществ в орган-мишень. Они легко проникают через клеточные мембраны и тем самым обеспечивают эффективный транспорт содержащихся в них лекарственных веществ внутрь клеток. Вначале липосомы использовали только как модели биологических мембран. В дальнейшем было установлено, что их можно применять как микроконтейнеры, которые способны доставлять разнообразные 116

117 лекарственные препараты в различные органы и ткани. В липосомы могут быть заключены ферменты, гормоны, витамины, антибиотики, цитостатики, циклические нуклеотиды и т.д. Липосомы представляют собой искусственно получаемые замкнутые сферические частицы, образованные, как правило, фосфолипидными слоями, в пространстве между которыми содержится сфера формирования (рис. 1). В основе технологии получения липосом положено то, что сухие фосфолипиды при контакте с водой претерпевают ряд молекулярных перегруппировок, в результате чего образуются смектические мезофазы — последовательности концентрически замкнутых мембран, каждая из которых представляет непрерывный биомолекулярный липидный слой и отделена от другого слоя водной фазой. Полученный раствор может быть использован для изготовления жидких и мягких лекарственных форм (инъекции, эмульсии, мази, линименты, кремы и т.д.). Для получения липосом из растворов в сухом виде используют сублимацию. На основе полученных сухих липосом (в виде порошка) могут быть изготовлены такие твердые лекарственные формы, как таблетки, гранулы, капсулы, микрокапсулы. Рис. 1. Схема строения липосом А многослойная мембрана; Б бимолекулярная липидная мембрана; В бислойная мембрана. В настоящее время липосомы превратились из предмета лабораторных исследований в перспективный объект практического использования. Сейчас можно получить стабильные, стандартные по размеру и стерильные липосомы, которые превращаются в порошок (путем лиофилизации) и при необходимости возвращаются в исходное состояние. На рис. 2 представлена модель многослойной липосомы, где показано распределение водо- и жирорастворимых препаратов, инкапсулированных в липосоме. Использование комплексов липосома препарат имеет ряд преимуществ: липосомы позволяют доставлять в клетки вещества, которые в отсутствие липосом в них не проникают; присоединение к липосомам соответствующих антител может обеспечить доставку веществ в клетки-мишени; препарат, 117

118 Рис. 2. Модель многослойной липосомы с инкапсулированными водои жирорастворимыми препаратами. 1 — молекулы, растворимые в водном слое; 2 — молекулы, растворимые в липидном слое; 3 — молекулы, растворимые в водном слое с гидрофобными радикалами, проникающими в липидный слой. инкапсулированный в липосомы, обеспечивает высокий терапевтический эффект (время действия увеличивается, при этом доза его может быть значительно снижена); липосомы могут эффективно использоваться как адъюванты, т.е. вещества, стимулирующие иммунологические реакции. Предполагают, что существует, по крайней мере, два пути проникновения липосом в клетку. Первый заключается в том, что вследствие эндоцитоза липосома захватывается клеткой и образуется вакуоль, которая сливается с лизосомами. Фосфолипазы лизосом гидролизуют фосфолипиды мембраны липосом, обеспечивая выход препарата в цитоплазму клетки. Если липосома состоит из нескольких липидных мембран, то постепенный гидролиз их обеспечивает медленное поступление препарата в клетку. Второй путь когда липосомы сливаются с клеточной мембраной, при этом липидный компонент липосомы встраивается в мембрану клетки, а водорастворимый препарат проникает в цитоплазму. Таким образом, в обоих случаях вещество, инкапсулированное в липосоме, попадает в клетки несмотря на мембранный барьер. Для введения липосом в организм могут быть использованы различные пути: внутривенный, внутрибрюшинный, подкожный, пероральный, внутритрахеальный, внутрисуставный и накожный. Липосомы представляют собой удобную систему для доставки лекарственных веществ к макрофагам печени, селезенки, кожи и легких. В связи с этим открываются большие возможности использования липосомальных препаратов для лечения ряда инфекционных заболеваний, а также для активирования макрофагов при лечении рака. Липосомы, введенные внутривенно, как правило, связываются с органами ретикулоэндотелиальной системы, главным образом, с печенью и селезенкой. 118

119 В экспериментах на животных показано, что при внутривенном, внутримышечном и внутрибрюшинном введении липосомы довольно быстро покидают кровяное русло, так как захватываются клетками системы макрофагов, в первую очередь клетками печени и селезенки. Другие органы и ткани поглощают некоторое количество введенных липосом, однако их доля невелика. Можно получать также пустые липосомы и нагружать их лекарственными веществами непосредственно перед использованием. Разработаны методы, позволяющие контролировать размер липосом и получать стандартные партии стерильных липосомальных препаратов. Липосомы подразделяются на: мультиламелярные с диаметром нм; моноламелярные с диаметром нм; малые моноламелярные с диаметром нм; Липосомы можно получать путем диспергирования водной фазы в органическом растворе фосфолипидов. При испарении органического растворителя получаются моно- и олиноламелярные липосомы. При обработке ультразвуком крупные частицы распадаются на маленькие, преимущественно двухслойные. В процессе набухания водорастворимые действующие вещества накапливаются между двумя слоями, в то время как жирорастворимые вещества локализуются в липидном слое липосом. Путем озвучивания многослойных липосом ультразвуком можно получить однослойные липосомы. Таким образом, в зависимости от используемых технологических приемов возможно получение многослойных или однослойных липосом. Липосомы сохраняют интактность инкапсулированных в них лекарственных веществ, предохраняя их от связывания белками плазмы, разрушения ферментами, а также снижают возможность возникновения иммунных и других системных реакций организма на вводимые с липосомами вещества, так как последние не проникают через наружный липидный слой липосом в кровь. При этом действие лекарственных веществ, заключенных в липосомы, значительно пролонгируется вследствие медленного их высвобождения. Использование липосомальных лекарственных препаратов позволяет снизить вероятность побочных реакций организма вследствие биологической инертности применяемых вспомогательных веществ, их биоразрушаемости, хорошей проникающей способности и органоспецифичности. В настоящее время ведется поиск новых систем (подходов) направленного транспорта лекарственных веществ в организм с помощью липосом. 119

120 ТЕСТЫ ДЛЯ КОНТРОЛЯ САМОСТОЯТЕЛЬНОЙ РАБОТЫ 1. Липосомы обеспечивают: A. целенаправленную доставку лекарственных веществ в орган-мишень; B. целенаправленную доставку вспомогательных веществ в орган-мишень; C. термическую стабильность лекарственных веществ ; D. устойчивость лекарственных веществ в органах-мишенях. 2. Липосомы представляют собой: A. искусственно получаемые замкнутые сферические частицы; B. спиралевидные замкнутые частицы; C. альбумновые образования сферической структуры; D. производные лизосомальных ферментов. 3. Липосомы образованы: A. Фосфолипидными слоями; B. Моносахаридами; C. Триглицеридами; D. Производнвми метилцеллюлозы. 4. Превращение липосом в порошок происходит с помощью: A. Лиофильной сушки; B. Микроволновой сушки; C. Ультразвуковой сушки; D. Вакуумирования. 5. При обработке липосом ультразвуком происходит: A. Распад крупных частиц на более мелкие; B. Закручивание липосом в спиралевидную структуру; C. Денатурация белковой основы липосом; D. Обезвоживание. 6. Моно- и олиноламерярные липосомы получаются: A. Путем диспергирования водной фазы в органическом растворе фосфолипидов и последющим испарением органического растворителя; B. Путем диспергирования водной фазы в органическом растворе фосфолипидов; C. Путем диспергирования водной фазы в органическом растворе фосфолипидов с последющим добавлением 75% этанола; D. Путем диспергирования водной фазы в органическом растворе фосфолипидов и последющим испарением водной фазы. 7. Высвобождение инкапсулированных в липосомах лекарственных веществ происходит: A. Под влиянием липаз лизосом; B. Под влиянием кислой среды желудка; C. Под влиянием щелочной среды кишечника; D. Под влиянием дегидрогеназ. 8. Липосомы обеспечивают: A. Пролонгацию содержащихся в них веществ; 120

121 B. Максимальный единоразовый пик концентрации содержащихся в них веществ; C. Абсолютную интактность к продолжительности действия содержащихся в них веществ; D. Максимальное высвобождение содержащихся в них веществ в едницу времени. РЕКОМЕНДУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА 1. Ажгихин И.С. Технология лекарств. 2-е изд., перераб. и доп. М., С. 2. Промышленная технология лекарств: в 2-х т. Том 2 / В.И. Чуешов, М.Ю. Чернов, Л.М. Хохлова Л.И. Богуславская, П.Д. Пашнев и др. Под ред. проф. В.И. Чуешова. Х.: Основа; Из-во УкрФА, С Технология лекарственных форм: Учебник: В 2-х т. Том 2 / Бобылев Р.В., Грядунова Г.П., Иванова Л.А. и др.; Под ред. Л.А. Ивановой. М.: Медицина, С ТЕМА 22. НАНОТЕХНОЛОГИИ В СФЕРЕ СОЗДАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ Цель: изучить особенности технологии получения лекарственных средств на основе нанотехнологий ВОПРОСЫ ДЛЯ САМОСТОЯТЕЛЬНОЙ РАБОТЫ 1. Роль и место нано препаратов в современной медицине. 2. История создания нанопрепаратов 3. Материалы, которые используются в при производстве нанопрепаратов 4. Преимущества и недостатки. 5. Технология получения нанопрепаратов. 6. Оборудование, которое используется при производстве нанопрепаратов. 7. Контроль качества ИНФОРМАЦИОННЫЙ МАТЕРИАЛ Впервые термин «нанотехнология» применил Норио Танигучи, инженер из Токийского университета, в 1974 г. Сегодня нанотехнология используются в самых различных отраслях в т.ч. в медицине и фармации, которые наиболее интенсивно развиваются. Нанотехнологии — междисциплинарная область фундаментальной и прикладной науки и техники, имеет дело с совокупностью теоретического обоснования, практических методов исследования, анализа и синтеза, а также методов производства и применения продуктов с заданной атомарной структурой путем контролируемого манипулирования отдельными атомами и 121

122 молекулами, направленные на создание и практическое использование нанообъектов и наносистем с заданными свойствами и характеристиками. В медицине и фармации наносистемы используют для доставки лекарственных веществ, диагностики и создание имплантатов. Одно из приоритетных направлений развития нанотехнологий в фармации является адресная доставка лекарств. О значении которой свидетельствует поступательный рост публикаций на эту тему в международных научных журналах. В течение 10 лет количество научных публикаций по этой тематике в мире увеличилось в 4 раза. Растет также число патентных заявок на изобретения, а это указывает на увеличение коммерциализации данной сферы. Более 50 % фармацевтических компаний-производителей, которые активно работают в этой области, используют нанотехнологии для разработки систем доставки активных фармацевтических ингредиентов (АФИ) к органам и тканям — мишеням. Среди нанопрепараты уже есть два блокбастера, не считая других успешных препаратов, вместе их оборот составляет 5 млрд. долл. За последние 20 лет нанотехнологии достигли существенных успехов в разработке систем доставки лекарств, которые решили вопрос растворимости и биодоступности АФИ, помогли уменьшить побочные эффекты. Специфические формы и малые размеры лекарств позволили осуществлять доставку различных терапевтических агентов к труднодоступным целям, например, преодолеть гематоэнцефалический барьер или доставить активные вещества внутрь клеточного ядра. Адресная доставка лекарств — это система нанообъектов, активность которых и способ доставки к целевой ткани (органу) определяется свойствами этого объекта. К системе адресной доставки предъявляются следующие требования: способность циркулировать в крови в течение длительного времени, аккумулировать в очаге поражения, эффективно переносить молекулы действующих веществ в клетки и ее органелл, быть совместимой с пептидами, нуклеиновыми кислотами и сохранять физическую стабильность в цельной крови, позволять изменять профиль высвобождения лекарственных средств, обладать способностью нести маркер, с помощью которого можно в режиме реального времени отследить накопления АФИ в очаге поражения при этом его размер может колебаться в интервале нм. Использование систем доставки направлено на уменьшение неблагоприятных побочных эффектов лекарственных препаратов (ЛП). На сегодняшний день выделяют 5 основных областей применения нанотехнологий в медицине и фармации: АФИ, новые методы лечения на нанометровом уровне, диагностика in vivo и in vitro, медицинские имплантаты. Системы нанодоставки классифицируют в зависимости от природы носителя: органические и неорганические; в зависимости от агрегатного состояния и морфологических особенностей (липосомы, мицеллы, фуллерены, дендримеры, кластеры, наносферы, нанокристаллы). Наноноситель, как правило, состоит из молекулы, из которых создана доля; АФИ, 122

123 поверхностного модификатора, который обеспечивает целенаправленную доставку. В качестве наноматериалов, согласно седьмой м/н конференции по нанотехнологиям, выделяют следующие типы наноматериалов: нанопористые структуры, наночастицы, нанотрубки и нановолокна, нанодисперсии (коллоиды), наноструктурированные поверхности и пленки, нанокристаллы и нанокластеры. Классификация наноматериалов зависит от: — Назначение (функциональные, композиционные, конструкционные); — Количества измерений (трехмерные частицы получаемые взрывом проводников, плазменным синтезом, восстановлением тонких пленок и т.д.; двумерные объекты — пленки, получаемые методами молекулярного наслаивания, методом ионного наслаивания и т.д.; одномерные объекты — вискеров, эти объекты получают методом молекулярного наслаивания, введением веществ в цилиндрические микропоры и т. д.; нанокомпозиты — материалы полученные введением наночастиц в любые матрицы); — Агрегатного состояния и морфологических особенностей (наносуспензии, липосомы, смешанные мицеллы, кристаллические структуры (лиотропы), микроэмульсии, наноэмульсии, нанокапсулы, сурфактанты, полимерные наночастицы, твердые липидные наночастицы; — Природы носителя (полимерные наночастицы, липидные наночастицы, вирусные наночастицы, органометаллические наночастицы. Основными понятиями в при создании нанолекарства есть молекулярные объекты — лекарства и мишень. Мишень — это макромолекулярная биологическая структура, вероятно связана с определенной функцией, нарушение которой приводит к заболеванию и на которую необходимо совершать определенное действие. Наиболее часто встречаются мишени — это рецепторы и ферменты. АФИ — это химическое соединение (как правило, низкомолекулярного), которая специфически взаимодействует с мишенью и тем или иным образом модифицирует ответ клетки, который создается мишенью. Если в качестве мишени выступает рецептор, то лекарства будут, скорее всего, его лигандом, т.е. соединением, специфическим образом взаимодействует с активным сайтом рецептора. Существуют два способа получения наносистем, они приведены на рис. 1. К первому способу относятся измельчения в жидкостной среде лекарственных веществ, плохо растворимые в воде и с применением воздушной струи, гомогенизация прямая и с микропреципитации в присутствии поверхностных активных модификаторов (рис. 3), ультразвуковая кристаллизация, жидкостная суперкритическая технология, криоизмельчение, распылительная сушка. Первый способ «сверху вниз» — путем уменьшения размера частиц твердой или жидкой фазы. Второй — «снизу вверх», путем преципитации. Вторым способом получают нанокапсулы (липосомы, ниосомы, дендримеры, мицеллы). Схема получения мицелл приведена на рис

124 Рис. 1. Способы получения наносистем. Рис. 2. Схема образованием полимерной мицеллы Несмотря на успехи развития данной отрасли, остаются нерешенными вопросы, связанные с долгосрочной безопасностью и токсичностью лекарственных наноформ, а также их биосовместимости и разложением. Появились новые наноматериалы, способны изменить и улучшить технологии доставки малых молекул, макромолекул активных веществ и препаратов на основе нуклеиновых кислот: нанобомбы, нанопокрытия и нанотрубки. Одна из центральных тем исследований в данной области, на сегодняшний день, является синтез наночастиц высокого качества с точным контролем размера, формы, структуры и состава частиц. Для неорганических наночастиц, особый интерес представляют нанокластеры в диапазоне размеров до

2 нм и нанокристаллов (обычно нм). Наиболее широкое распространение в последнее время получили магнитоуправляемые 124

источник: docplayer.ru